GFP発現ラットによる肺移植および骨髄移植技術を用いた肺高血圧症の包括的研究

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03664
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 坂尾 誠一郎 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (80431740)
• 研究分担者: 西村 倫太郎 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任助教 (00756091) ; 巽 浩一郎 千葉大学, 真菌医学研究センター, 特任教授 (10207061) ; 吉野 一郎 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (40281547) ; 鈴木 秀海 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (60422226) ; 安西 尚彦 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (70276054)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 肺動脈性肺高血圧症（PAH） / 血管内皮前駆細胞（EPCs） / 肺移植 / 骨髄移植 / 緑色蛍光タンパク質（GFP）発現ラット

研究実績の概要

令和3年度は、B）ラットモデルで肺動脈病変部へ動員された非Lung-EPCsの由来解明、および、C）新たな治療法開発への応用展開 、を目ざした。肺動脈病変部へ動員された細胞の由来を明らかにするため、および骨髄細胞のトラッキングのため、以下の実験を試みた。ア：オスSprague-Dawley（SD）ラットにオスGFP発現SDラットの片肺を移植する。イ：アの逆の肺移植をおこなう。ウ：オスSDラットにオスGFP発現SDラットの骨髄を移植する。エ：オスGFP発現SDラットにオスSDラットの骨髄および片肺を移植する。上記ア、ウ、エにあるような肺および骨髄移植実験をおこない、肺動脈病変部へ動員されたGFP陽性細胞の病理学的確認を試みた。しかし、GFPラットの肺移植は、GFPマウス同様、遺伝子改変個体のため、手術の侵襲に耐えられず、wildラットのようには肺移植が成功しなかった。しかし、これら骨髄移植キメララットにSU5416/低酸素処理を行いPAHを誘発したところ、明らかにwildラットに比し肺高血圧症の程度も肺動脈リモデリングも軽症であった。また、軽症だがキメララットもPHを誘発し、肺動脈リモデリング部位にGFP陽性細胞が動員されることを確認した。さらに野生型ラットを用いた骨髄移植実験でも、SU5416/低酸素処理による重度肺高血圧症は抑制された。以上より、アポトーシス抵抗性や高増殖能、特殊な代謝プロファイルを有する肺動脈病変部非Lung-EPCsは、実際骨髄由来細胞である可能性が強く示唆された。さらに、骨髄移植により骨髄機能を落とすことで重症肺高血圧症が抑制されたため、動員された骨髄細胞がモノクローナルに増殖している可能性より、同細胞の動員・集積過剰がその病態進行に関与する可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Multi omics analysis of right ventricles in rat models of pulmonary arterial hypertension: Consideration of mitochondrial biogenesis by chrysin. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Kim JD, Naito A, Yanagisawa A, Jujo-Sanada T, Kasuya Y, Nakagawa Y, Sakao S, Tatsumi K, Suzuki T.
  • 雑誌名: Int J Mol Med. 巻: 49 ページ: 69
  • DOI: 10.3892/ijmm.2022.5124.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cell Tracking Suggests Pathophysiological and Therapeutic Role of Bone Marrow Cells in Sugen5416/Hypoxia Rat Model of Pulmonary Arterial Hypertension. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miwa H, Sakao S, Sanada TJ, Suzuki H, Hata A, Shiina Y, Kobayashi T, Kato F, Nishimura R, Tanabe N, Voelkel N, Yoshino I, Tatsumi K.
  • 雑誌名: Can J Cardiol. 巻: 37 ページ: 913-923
  • DOI: 10.1016/j.cjca.2021.02.006.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Metabolic remodeling in the right ventricle of rats with severe pulmonary arterial hypertension. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakao S, Kawakami E, Shoji H, Naito A, Miwa H, Suda R, Sanada TJ, Tanabe N, Tatsumi K.
  • 雑誌名: Mol Med Rep. 巻: 23 ページ: 227
  • DOI: 10.3892/mmr.2021.11866.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Selexipag for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogo T, Shimokawahara H, Kinoshita H, Sakao S, Abe K, Matoba S, Motoki H, Takama N, Ako J, Ikeda Y, Joho S, Maki H, Saeki T, Sugano T, Tsujino I, Yoshioka K, Shiota N, Tanaka S, Yamamoto C, Tanabe N, Tatsumi K; Study Group.
  • 雑誌名: Eur Respir J. 巻: 25 ページ: 2101694
  • DOI: 10.1183/13993003.01694-2021.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The clinical characteristics, treatment, and survival of portopulmonary hypertension in Japan. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Yamamoto K, Sakao S, Takeuchi T, Suda R, Tanabe N, Tatsumi K.
  • 雑誌名: BMC Pulm Med. 巻: 21 ページ: 89
  • DOI: 10.1186/s12890-021-01452-3.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serum anti-DIDO1, anti-CPSF2, and anti-FOXJ2 antibodies as predictive risk markers for acute ischemic stroke. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiwasa T, Wang H, Goto KI, Mine S, Tanabe N, Sakao S, et al.
  • 雑誌名: BMC Med. 巻: 19 ページ: 131
  • DOI: 10.1186/s12916-021-02001-9.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characteristics of patients meeting the new definition of pre-capillary pulmonary hypertension (Nice 2018) in a single Japanese pulmonary hypertension center. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Tanabe N, Takahashi Y, Naito A, Sekine A, Suda R, Jujo Sanada T, Sugiura T, Shigeta A, Sakao S, Tatsumi K.
  • 雑誌名: BMC Pulm Med. 巻: 21 ページ: 260
  • DOI: 10.1186/s12890-021-01623-2.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Vascular involvement in chronic thromboembolic pulmonary hypertension is associated with spirometry obstructive impairment. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yanagisawa A, Naito A, Jujo-Sanada T, Tanabe N, Ishida K, Matsumiya G, Suda R, Kasai H, Sekine A, Sugiura T, Shigeta A, Sakao S, Tatsumi K, Suzuki T.
  • 雑誌名: BMC Pulm Med. 巻: 21 ページ: 407
  • DOI: 10.1186/s12890-021-01779-x.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Isoquinoline-Sulfonamide Compound H-1337 Attenuates SU5416/Hypoxia-Induced Pulmonary Arterial Hypertension in Rats. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shoji H, Yoshida Y, Sanada TJ, Naito A, Maruyama J, Zhang E, Sumi K, Sakao S, Maruyama K, Hidaka H, Tatsumi K.
  • 雑誌名: Cells. 巻: 11 ページ: 66
  • DOI: 10.3390/cells11010066.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Year Review in Assembly 7 肺循環・肺損傷学術部会（YRA7） (2021)
  • 著者名/発表者名: 坂尾誠一郎
  • 学会等名: 第61回日本呼吸器学会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] ランチョンセミナー13（LS13）：I群PAH診療の現状とIII群PH診療の展望. (2021)
  • 著者名/発表者名: 坂尾誠一郎
  • 学会等名: 第61回日本呼吸器学会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム12（S12-5）：HPVと肺高血圧症. (2021)
  • 著者名/発表者名: 坂尾誠一郎
  • 学会等名: 第61回日本呼吸器学会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 教育講演2（EL2-1）：高血圧診療に役立つ呼吸生理. (2021)
  • 著者名/発表者名: 坂尾誠一郎
  • 学会等名: 第6回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] LPS-Induced Lung Injury Is Attenuated in CD26/DPP4 Deficient Mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Kawasaki T, Hatano R, Koyanagi Y, Takahashi Y, Sakao S, Ohnuma K, Morimoto C, Dudek SM, Tatsumi K.
  • 学会等名: American Thoracic Society International Conference（2021.5.14-19）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Altered gut microbiota in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sanada TJ, Ikubo Y, Hosomi K, Naito A, Shoji H, Park J, Suda R, Sekine A, Shigeta A, Sakao S, Tanabe N, Mizuguchi K, Kunisawa J, Tatsumi K.
  • 学会等名: European Respiratory Society International Congress（2021.9.5-9.8）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Characteristics and prognosis of autoantibody-positive patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakayori M, Sekine A, Tanabe N, Naito A, Jujo T, Sugiura T, Shigeta A, Sakao S, Tatsumi K.
  • 学会等名: European Respiratory Society International Congress（2021.9.5-9.8）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The effect of pulmonary macrophage transplantation in the pulmonary fibrosis of mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki E, Ikari J, Suzuki M, Shimada A, Yamamoto K, Tanaka N, Sekine A, Sakao S, Tatsumi K, Suzuki T.
  • 学会等名: European Respiratory Society International Congress（2021.9.5-9.8）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Clinical characteristics of pulmonary arterial hypertension and co-existing lung disease:analysis of the data from National Research Project of Intractable Disease in Japan. (2021)
  • 著者名/発表者名: Suda R, Shigeta A, Tanabe N, Sekine A, Sugiura T, Sakao S, Tatsumi K.
  • 学会等名: The 25th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology（2021.11.20-21 京都）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Clinical features of novel phenotype in pulmonary hypertension along with mild lung parenchymal change without severe ventilatory impairment. (2021)
  • 著者名/発表者名: Okaya T, Shigeta A, Tanabe N, Naito A, Suda R, Sekine A, Kasai H, Jujo T, Sugiura T, Sakao S, Tatsumi K, Suzuki T.
  • 学会等名: The 25th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology（2021.11.20-21 京都）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The effect of pulmonary macrophage transplantation on mice with bleomycin-induced pulmonary fibrosis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki E, Ikari J, Suzuki M, Shimada A, Yamamoto K, Tanaka N, Sekine A, Sakao S, Tatsumi K, Suzuki T.
  • 学会等名: The 25th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology（2021.11.20-21 京都）
  • 国際学会 / 招待講演