| 研究課題/領域番号 |
19H03665
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
矢野 聖二 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (30294672)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 抵抗性細胞 / AXL / インスリン様増殖因子受容体 |
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| 研究実績の概要 |
AXL低発現EGFR変異肺がんのオシメルチニブ抵抗性機構解明とその克服
分子標的薬に曝露されたがん細胞は，一部が抵抗性細胞として生存し後に増殖を可能にする耐性因子を獲得して耐性腫瘍を形成する。AXLはGas6をリガンドとするチロシンキナーゼ型の細胞膜受容体であるが、AXL高発現EGFR変異肺がん細胞は，AXLからのシグナルでオシメルチニブ(第3世代EGFR-TKI)に抵抗性となることを昨年度に報告した。今年度は、AXL低発現EGFR変異肺がん細胞はオシメルチニブに高感受性だが，一部が抵抗性細胞として生存することを明らかにした。そのメカニズムとして、オシメルチニブにより転写因子FOXA1がIGF-1R蛋白発現を増強し，EGFRと会合したIGF-1Rが抵抗性刺激を生じることにより抵抗性細胞が発生することを示した。さらに、IGF-1R阻害薬の併用によりDTC化を阻害し得た。一般的にIGF-1R阻害薬はインスリン受容体も阻害してしまうため他の分子標的薬と併用した場合の忍容性が低い。AXL低発現のEGFR変異肺がん細胞株を皮下移植したマウスモデルでは、IGF-1R阻害薬を治療初期の10日程度オシメルチニブと併用し1か月程度オシメルチニブの維持療法をおこなえば、治療を終了してもほとんど再発しないことを見出した。このような短期間のIGF-1R阻害薬とオシメルチニブの併用療法で根治あるいは劇的な治療効果の増強が得られる可能性を示した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
2019年度に得た結果をもとに、臨床検体を用いた検討の成果を2020年度Nat Commun誌に発表しており、計画通りに推移している。また、EGFR変異肺がん以外にもALK融合遺伝子陽性肺がんにおいて分子標的薬抵抗性のメカニズム解析を進めており、順調に進展している。
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| 今後の研究の推進方策 |
ALK融合遺伝子陽性肺がんおよびNTRK遺伝子陽性がんにおける分子標的薬抵抗性のメカニズムの解析を進める予定である。
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