腫瘍免疫活性化遺伝子REICによる肺癌の革新的免疫療法の開発

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03667
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 木浦 勝行 岡山大学, 大学病院, 教授 (10243502)
• 研究分担者: 冨田 秀太 岡山大学, 大学病院, 准教授 (10372111) ; 公文 裕巳 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 特命教授 (30144760) ; 大橋 圭明 岡山大学, 大学病院, 研究准教授 (60729193)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 肺癌 / ＥＧＦＲ変異 / REIC / ウィルスベクター

研究実績の概要

EGFR 変異を有する肺癌は、日本人を含む東アジア人の非喫煙者に発生する肺癌の中で、最も高頻度なタイプである。EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）が一過性に奏効するが、治療耐性化が必発で残念ながら治癒に至らない。また特に喫煙関連の肺癌の内一定の割合で免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の劇的な効果の恩恵を享受しているが、不合理なことに喫煙との関連が低いEGFR肺癌に対するICIの効果が乏しく、未解決の重要課題である。申請者らは、EGFR変異を有する肺癌の病態を理解するため、免疫能が保持されたC57BL6ベースの遺伝子改変肺癌マウスモデルを樹立し特許を取得している。このマウス肺癌は、ヒト肺癌と同様にEGFRチロシンキナーゼ阻害薬に奏効するものの治療耐性化し治癒することはない。また抗PD-1抗体の効果が乏しい。
岡山大学で発見されたREIC遺伝子はがん細胞選択的に免疫原性細胞死を誘導し、同時に局所および全身的な腫瘍免疫の活性化を誘導する作用があることが分かり、腫瘍免疫を活性化する薬剤として臨床開発が進んでいる。
本研究では申請者らが独自に樹立したマウスモデルを用いて, 1. EGFR変異がどのように腫瘍免疫から逃避しているか? 2. REIC製剤はEGFR変異を有する肺癌の免疫原性の向上、腫瘍免疫の活性化を誘導するか? 3. REIC製剤と抗PD-1抗体の併用治療により革新的な抗腫瘍効果が得られるか?の検証を行い、臨床開発へ橋渡しを行う。
本年度までに、REIC遺伝子をアデノウィルスベクターに組み込んだAd-SGE-REICがEGFR肺癌をnon-inflamed腫瘍からinflamed腫瘍へ改変し、抗PD-1抗体との併用により抗腫瘍免疫を増強することを確認できた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

EGFR変異を有する肺癌の病態を理解するため、免疫能が保持されたC57BL6ベースの遺伝子改変肺癌マウスモデルを樹立し特許を取得している。このマウス肺癌は、ヒト肺癌と同様にEGFRチロシンキナーゼ阻害薬に奏効するが治癒することはない。また抗PD-1抗体の効果が乏しい。岡山大学で発見されたREIC遺伝子はがん細胞選択的に免疫原性細胞死を誘導し、同時に局所および全身的な腫瘍免疫の活性化を誘導する作用があることが分かり、腫瘍免疫を活性化する薬剤として臨床開発が進んでいる。本研究では申請者らが独自に樹立したマウスモデルを用いて, 1. EGFR変異がどのように腫瘍免疫から逃避しているか? 2. REIC製剤はEGFR変異を有する肺癌の免疫原性の向上、腫瘍免疫の活性化を誘導するか? 3. REIC製剤と抗PD-1抗体の併用治療により革新的な抗腫瘍効果が得られるか?の検証を行い、臨床開発へ橋渡しをめざす。
本年度までに、
１．EGFRによる癌シグナルは腫瘍免疫を抑制的な環境と改変すること
２．EGFR阻害によりCD8陽性T細胞依存的な腫瘍免疫が誘導されること
３　REIC遺伝子をアデノウィルスベクターに組み込んだAd-SGE-REICによりEGFR肺癌をnon-inflamed腫瘍からinflamed腫瘍へ改変し、抗PD-1抗体との併用により抗腫瘍免疫を増強する
ことを確認できた。

今後の研究の推進方策

研究結果の精度確認を行い、論文、学会発表を通し成果を発信する。また臨床開発に向けて、企業、PMDAと面談を開始しているが、今後更に臨床開発の方向性を詰めていく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] VEGFR2 blockade augments the effects of tyrosine kinase inhibitors by inhibiting angiogenesis and oncogenic signaling in oncogene-driven non-small-cell lung cancers (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Ichihara E, Kayatani H, Makimoto G, Ninomiya K, Nishii K, Higo H, Ando C, Okawa S, Nakasuka T, Kano H, Hara N, Hirabae A, Kato Y, Ninomiya T, Kubo T, Rai K, Ohashi K, Hotta K, Tabata M, Maeda Y, Kiura K.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 112(5) ページ: 1853-1864
  • DOI: 10.1111/cas.14801.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Triple therapy with osimertinib, bevacizumab and cetuximab in EGFR-mutant lung cancer with HIF-1α/TGF-α expression (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishii K, Ohashi K, Watanabe H, Makimoto G, Nakasuka T, Higo H, Ninomiya K, Kato Y, Kubo T, Rai K, Ichihara E, Hotta K, Tabata M, Maeda Y, Kiura K.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther . 巻: 22(3) ページ: 639.
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-20-0965
  • 査読あり
• [雑誌論文] SHP2 Inhibition Enhances the Effects of Tyrosine Kinase Inhibitors in Preclinical Models of Treatment-naive ALK-, ROS1-, or EGFR-altered Non-small Cell Lung Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Kano H, Ichihara E, Watanabe H, Nishii K, Ando C, Nakasuka T, Ninomiya K, Kato Y, Kubo T, Rai K, Ohashi K, Hotta K, Tabata M, Maeda Y, Kiura K.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther . 巻: 20(9) ページ: 1653-1662.
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-20-0965.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Survival of chemo-naive patients with EGFR mutation-positive advanced non-small cell lung cancer after treatment with afatinib and bevacizumab: updates from the Okayama Lung Cancer Study Group Trial 1404 (2021)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya T, Nogami N, Kozuki T, Harada D, Kubo T, Ohashi K, Ichihara E, Kuyama S, Kudo K, Bessho A, Sakugawa M, Fujimoto N, Aoe K, Minami D, Sugimoto K, Ochi N, Takigawa N, Hotta K, Maeda Y, Kiura K.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol . 巻: 51(8) ページ: 1269-1276.
  • DOI: 10.1093/jjco/hyab084.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of dramatic reduction in cancer-associated thrombus following initiation of pembrolizumab in patient with a poor performance status and PD-L1 + lung adenocarcinoma harborin (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakasuka T, Ohashi K, Watanabe H, Kubo T, Matsumoto S, Goto K, Hotta K, Maeda Y, Kiura K.
  • 雑誌名: Lung Cancer . 巻: 156 ページ: 1-4.
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2021.03.022.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effects of antibiotics on the efficacy of immune checkpoint inhibitors in patients with non-small-cell lung cancer differ based on PD-L1 expression (2021)
  • 著者名/発表者名: Ochi N, Ichihara E, Takigawa N, Harada D, Inoue K, Shibayama T, Hosokawa S, Kishino D, Harita S, Oda N, Hara N, Hotta K, Maeda Y, Kiura K.
  • 雑誌名: Eur J Cancer. 巻: 149 ページ: 73-81.
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2021.02.040.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Significance of PD-L1 expression in the cytological samples of non-small cell lung cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors (2021)
  • 著者名/発表者名: Hara N, Ichihara E, Harada D, Inoue K, Fujiwara K, Hosokawa S, Kishino D, Haruyuki K, Ochi N, Oda N, Hotta K, Maeda Y, Kiura K.
  • 雑誌名: J Cancer Res Clin Oncol . 巻: 147(12) ページ: 3749-3755.
  • DOI: 10.1007/s00432-021-03615-5.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crizotinib for recurring non-small-cell lung cancer with EML4-ALK fusion genes previously treated with alectinib: A phase II trial (2021)
  • 著者名/発表者名: Harada D, Isozaki H, Kozuki T, Yokoyama T, Yoshioka H, Bessho A, Hosokawa S, Takata I, Takigawa N, Hotta K, Kiura K; Okayama Lung Cancer Study Group.
  • 雑誌名: Thorac Cancer. 巻: 12(5) ページ: 643-649
  • DOI: 10.1111/1759-7714.13825.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Novel combined immunotherapy with EGFR-TKI followed by dual blockade of PD-1 and VEGFR2 in lung cancer harboring Egfr mutation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Nishii, Kadoaki Ohashi, Shuta Tomida, et al, and Shinichi Toyooka, Heiichiro Udono, Yoshinobu Maeda, Katsuyuki Kiura
  • 学会等名: 1st JCA-AACR Precision Cancer Medicine International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Combined effect of Lorlatinib and Bcl-2 inhibitors in intrinsic Alectinib resistant Lung Adenocarcinoma Harboring the EML4-ALK Fusion Gene (2021)
  • 著者名/発表者名: Go Makimoto, Kadoaki Ohashi, Shuta Tomida, Kenji Takada, Hiromi Watanabe, Kazuya Nishii, Kiichiro Ninomiya, Yuka Kato, Toshio Kubo, Eiki Ichihara, Katsuyuki Hotta, Masahiro Tabata, Shinichi Toyooka, Yoshinobu Maeda and Katsuyuki
  • 学会等名: 1st JCA-AACR Precision Cancer Medicine International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Increased expression of amphiregulin may contribute to crizotinib resistance in lung cancer cells harboring ROS1 fusion genes (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiromi Watanabe, Yuka Kato, Kadoaki Ohashi, Shuta Tomida, Kenji Takada, Kazuya Nishii, Go Makimoto, Kiichiro Ninomiya, Masanori Fujii, Toshio Kubo, Eiki Ichihara, Yoshinobu Maeda, Katsuyuki Kiura
  • 学会等名: 1st JCA-AACR Precision Cancer Medicine International Conference
  • 国際学会
• [産業財産権] REIC/Dkk-3遺伝子を含むEGFR遺伝子変異陽性肺癌の治療薬 (2021)
  • 発明者名: 岡山大学、桃太郎源
  • 権利者名: 岡山大学、桃太郎源
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP202V028091
  • 外国