肺がん・中皮腫に対する新規複合がん免疫療法の免疫学的基盤確立から臨床への展開

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03668
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 西岡 安彦 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (70274199)
• 研究分担者: 軒原 浩 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (00505919) ; 佐藤 正大 徳島大学, 病院, 講師 (80530899) ; 三橋 惇志 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任助教 (00833732)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 肺がん / がん免疫療法 / 線維細胞 / 骨髄由来抑制細胞 / 樹状細胞

研究実績の概要

肺がん・中皮腫に対する免疫学的基盤に立脚した新規複合がん免疫療法の確立に向けて、3種類の免疫調節細胞、すなわち線維細胞（fibrocyte）、骨髄由来免疫抑制細胞（MDSC）および樹状細胞（DC）に着目した研究を進めた。
(1)線維細胞に着目した複合がん免疫療法：AB1-HA皮下移植腫瘍を用いたシングル解析の結果、腫瘍内に線維細胞クラスターを同定した。本クラスターは、抗VEGF抗体投与下で腫瘍内に増加し、数個のサブクラスターに分かれることも確認された。抗PD-L1抗体と線維細胞の腫瘍内投与の併用は抗腫瘍効果を増強するが、CD86ノックアウトマウスから誘導した線維細胞ではその活性が完全に消失していた。また、腫瘍内からフローサイトメトリーによるsorting法で回収した線維細胞には、抗原提示活性が確認された。以上から、線維細胞の抗原提示活性はin vivoにおいてもCD86を介して行われることが明らかとなった。
(2)MDSCに着目した複合がん免疫療法研究：5-FUおよびS-1による腫瘍内へのMDSC集積メカニズムを解析し、腫瘍細胞から産生されるケモカインが重要な役割を果たしていることが明らかとなった。本ケモカイン遺伝子をノックダウンした腫瘍では、マウス皮下へ移植された腫瘍の増殖は著明に抑制され、腫瘍内MDSCも半減していた。また、S-1を含む化学療法レジメンが他の化学療法レジメンに比較して抗PD-1抗体による抗腫瘍効果の増強効果が高いことが明らかとなった。
(3)DCに着目した複合がん免疫療法：マウスモデルを用いた検討からDCの腫瘍内投与は、抗PD-1/PD-L1抗体の抗腫瘍効果を増強した。CD80およびCD86のノックアウトマウスから誘導したDCの腫瘍内投与においても、野生型DCと同様の効果が確認された。現在、CD80およびCD86のダブルノックアウトマウスを作製中である。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A Case of Radiation-associated Angiosarcoma Presenting as Massive Pleural Effusion (2022)
  • 著者名/発表者名: Ogino Hirokazu, Tobiume Makoto, Kagawa Kozo, Kawano Hiroshi, Sakaguchi Satoshi, Saijo Atsuro, Matsumoto Daisuke, Takizawa Hiromitsu, Morikawa Yuriko, Bando Yoshimi, Goto Hisatsugu, Nokihara Hiroshi, Nishioka Yasuhiko
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: － ページ: －
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.8195-21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Programmed death (PD)‐1/PD‐ligand 1 blockade mediates antiangiogenic effects by tumor‐derived CXCL10/11 as a potential predictive biomarker (2021)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhashi Atsushi, Kondoh Kensuke, Horikawa Kazuki, Koyama Kazuya, Nguyen Na Thi, Afroj Tania, Yoneda Hiroto, Otsuka Kenji, Ogino Hirokazu, Nokihara Hiroshi, Shinohara Tsutomu, Nishioka Yasuhiko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 ページ: 4853～4866
  • DOI: 10.1111/cas.15161
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation between immune-related adverse events and therapeutic effects of nivolumab in patients with malignant pleural mesothelioma (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoneda Hiroto, Nokihara Hiroshi, Mitsuhashi Atsushi, Ozaki Ryohiko, Yabuki Yohei, Ogino Hirokazu, Otsuka Kenji, Nishioka Yasuhiko
  • 雑誌名: BMC Pulmonary Medicine 巻: 21 ページ: －
  • DOI: 10.1186/s12890-021-01746-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multidisciplinary treatment of skeletal muscle metastasis from lung cancer: A case of triceps muscle metastasis of lung squamous cell cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Haji Keiko, Sato Seidai, Yoneda Hiroto, Nisisho Toshihiko, Nokihara Hiroshi, Nishioka Yasuhiko
  • 雑誌名: Respiratory Medicine Case Reports 巻: 33 ページ: －
  • DOI: 10.1016/j.rmcr.2021.101470
  • 査読あり
• [雑誌論文] TGF-β-dependent reprogramming of amino acid metabolism induces epithelial?mesenchymal transition in non-small cell lung cancers (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakasuka Fumie, Tabata Sho, Sakamoto Takeharu, Hirayama Akiyoshi, Ebi Hiromichi, Yamada Tadaaki, Umetsu Ko, Ohishi Maki, Ueno Ayano, Goto Hisatsugu, Sugimoto Masahiro, Nishioka Yasuhiko, Yamada Yasuhiro, Tomita Masaru, Sasaki Atsuo T, Yano Seiji, Soga Tomoyoshi
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 4 ページ: －
  • DOI: 10.1038/s42003-021-02323-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] 免疫チェックポイント阻害薬によるがん医療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西岡安彦
  • 雑誌名: 日本内科学会雑誌 巻: 110 ページ: 520～525
• [雑誌論文] 間質性肺炎合併非小細胞肺癌に対する薬物療法について (2021)
  • 著者名/発表者名: 荻野広和, 西岡安彦
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 36 ページ: 41～47
• [学会発表] Neoadjuvant vaccination with GBM6-AD, lysate of glioblastoma stem cell line, induces T-cell response in low-grade glioma (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Ogino, Taylor Jennie W, Takahide Nejo, Gibson David, Watchmaker Payal B, Kaori Okada, Atsuro Saijo, Tadesco Meghan, Rabbitt Jane, Olin Michael R, Moertel Christopher L, Salazar Andres M, Yasuhiko Nishioka, Molinaro Annette M, Phillips Joanna J, Butowski Nicholas A, Clarke Jennifer L, Hideho Okada, et al
  • 学会等名: 第19回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] Second-line chemotherapy for extensive-disease small cell lung cancer with interstitial lung disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Ryohiko Ozaki, Hiroshi Nokihara, Yohei Yabuki, Atsushi Mitsuhashi, Hiroto Yoneda, Kenji Otsuka, Hirokazu Ogino, Yasuhiko Nishioka
  • 学会等名: 第19回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] S-1 reduces myeloid-derived suppressor cells in murine mesothelioma model and enhances the anti-tumor activity of anti-PD-1 antibody. (2021)
  • 著者名/発表者名: Thi Na Nguyen, Atsushi Mitsuhashi, Hirokazu Ogino, Hiroyuki Kozai, Hiroto Yoneda, Tania Afroj, Kenji Otsuka, Hiroshi Nokihara, Yasuhiko Nishioka
  • 学会等名: APSR 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Antigen-presenting capacity of fibrocytes and its regulation by anti-PD-1/PD-L1 antibodies (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Ogino, Tania Afroj, Atsushi Mitsuhashi, Atsuro Saijo, Kenji Otsuka, Hiroto Yoneda, Na Thi Nguyen, Kazuya Koyama, Masamichi Sugimoto, Osamu Kondoh, Hiroshi Nokihara, Yasuhiko Nishioka
  • 学会等名: APSR 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Association of immune-related adverse events with therapeutic response to Nivolumab in patients with malignant pleural mesothelioma (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroto Yoneda, Hiroshi Nokihara, Atsushi Mitsuhashi, Ryohiko Ozaki, Yohei Yabuki, Hirokazu Ogino, Kenji Otsuka, Yasuhiko Nishioka
  • 学会等名: APSR 2021
  • 国際学会
• [学会発表] 抗PD-1/PD-L1抗体による血管新生制御メカニズムの解析と治療効果予測バイオマーカーとしての応用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三橋惇志, 荻野広和, 米田浩人, 大塚憲司, 軒原浩, 西岡安彦
  • 学会等名: 第62回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] 悪性胸膜中皮腫患者におけるニボルマブの免疫関連有害事象と治療効果の相関性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 米田浩人, 軒原浩, 三橋惇志, 尾崎領彦, 矢葺洋平, 荻野広和, 大塚憲司, 西岡安彦
  • 学会等名: 第59回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 進展型小細胞肺癌における予後規定因子 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大塚憲司, 三橋惇志, 尾崎領彦, 矢葺洋平, 米田浩人, 荻野広和, 軒原浩, 竹内栄治, 杉浦八十生, 知花賢治, 田村厚久, 安宅信二, 西岡安彦
  • 学会等名: 第59回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害薬および血管新生阻害薬併用療法におけるfibrocyteの役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三橋惇志, 荻野広和, 西條敦郎，大塚憲司, 杉本正道，軒原浩, 西岡安彦
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 肺がん肝転移におけるspheroid形成がん幹細胞様分画の役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三橋惇志, 荻野広和, 米田浩人, 大塚憲司, 軒原浩, 西岡安彦
  • 学会等名: 第30回日本がん転移学会学術集会
• [学会発表] TS-1による腫瘍関連骨髄由来抑制細胞の制御を介した免疫チェックポイント阻害剤との併用効果の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: Nguyen Thi Na, 三橋惇志, 香西博之, 米田浩人, Tania Afroj, 大塚憲司, 軒原浩, 西岡安彦
  • 学会等名: 第25回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 抗PD-1/PD-L1抗体による腫瘍血管新生抑制メカニズムの解析と治療効果予測バイオマーカーとしての応用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三橋惇志, Tania Afroj, Nguyen Thi Na, 荻野広和, 米田浩人, 大塚憲司, 軒原浩, 西岡安彦
  • 学会等名: 第25回日本がん分子標的治療学会学術集会