| 研究実績の概要 |
GM-CSF受容体遺伝子変異により肺サーファクタントが肺の末梢気腔内に貯留し呼吸不全に至る難治性呼吸器疾患である遺伝性肺胞蛋白症について以下の病態解析と治療法開発の研究をおこなった。
新たな遺伝性肺胞蛋白症モデルマウス（Csf2raノックアウトマウス）について、野生型マウス由来のマクロファージと比較してGM-CSF受容体の機能としてリガンドに対する結合能および細胞内シグナル伝達(GM-CSF刺激STAT5リン酸化)が欠如していることを示し、貪食能およびサーファクタント処理能の低下を確認した。野生型マウスの骨髄細胞より分化させたマクロファージ（骨髄由来マクロファージ）を肺へ移植する肺マクロファージ移植法(Pulmonary Macrophage Transplantation, PMT)により、肺胞蛋白症の病態を改善できることを肺胞洗浄液(BAL液)の混濁度およびサーファクタント成分（SP-D、コレステロール濃度）、GM-CSF,M-CSF,MCP-1のサイトカイン濃度の改善を認めた。またBAL細胞の包括的な遺伝子発現によって病態の改善を確認することができた。
ゲノム編集技術により遺伝子修復した患者iPS 細胞由来マクロファージについては、GM-CSF受容体機能、細胞内シグナル伝達(GM-CSF刺激後STAT5リン酸化)、細胞増殖能、自然免疫反応においては正常iPS細胞由来マクロファージと同様の改善がみられ、包括的遺伝子発現パターンも大きく改善することを確認することができた。
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