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肺動脈性肺高血圧症(PAH)のうち基礎疾患が明瞭でない症例の3割前後に、BMPR2遺伝子及びその他の遺伝子変異を併せた遺伝的背景が認められるが、残りの特発性症例の発症原因は未解明である。我々を含め多くが原因究明に採用する全エキソーム解析は効率的だがスプライシングや転写制御領域は十分に解析できない。これらの同定にはトランスクリプトームの解析が必須である。本研究では最新の遺伝子変異検出法を応用し、PAHでスプライシング異常や発現異常を起こす変異の網羅的探索が達成されるか、結合組織病や先天性心疾患に合併するPAHにおいて新たな原因/感受性遺伝子や合併の有無を分ける遺伝的背景が存在するのか、について検証した。さらに、これら疾患の遺伝的背景の全容を解明し、統合的な遺伝子診断カタログを作成した。これらの取組において、新規のPAH発症関連遺伝子として、RNF213、TNFRSF13B、TET2を見出すことに成功した。RNF213変異については、欧米人にはほとんど認められないが、東北メディカルメガバンクのアレル頻度では約0.8%の日本人一般集団が保有しており、日本を含む東アジア人で認められる創始者変異である。浸透率が低いために現代まで創始者変異として受け継がれてきたものと思われるが、発症した場合には、PAHのみでなく、もやもや病や末梢性肺動脈狭窄を発症する場合もある。また、もやもや病と合併が文献的に報告されている他臓器の血管病を整理すると、この変異によって発症する臓器横断的な難治性血管病の新規疾患概念が提唱できることがわかり、「RNF213関連血管病」という病名として報告した。
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