| 研究課題/領域番号 |
19H03674
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| 研究機関 | 新潟大学 |
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研究代表者 |
成田 一衛 新潟大学, 医歯学系, 教授 (20272817)
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| 研究分担者 |
後藤 眞 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (00463969)
若杉 三奈子 新潟大学, 医歯学総合研究科, 特任准教授 (10584782)
忰田 亮平 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (20737697)
葭原 明弘 新潟大学, 医歯学系, 教授 (50201033)
新藏 礼子 東京大学, 定量生命科学研究所, 教授 (50362471)
山本 卓 新潟大学, 医歯学総合病院, 准教授 (70444156)
金子 佳賢 新潟大学, 医歯学系, 講師 (80444157)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 腎性老化 / 粘膜免疫 / IgA腎症 / CKD-MBD / 口蓋扁桃 |
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| 研究実績の概要 |
腎臓病は体液恒常性の破綻に加えて、加齢現象を進行させる。腎臓病患者では保存期からKlotho遺伝子発現低下、FGF23上昇、カルシウム-リン、ビタミンD代謝異常、血圧上昇、貧血、高尿酸血症など、複数の代謝異常が生じ、サルコペニアや骨粗鬆症、認知機能低下が著しく進行する。この腎臓病で促進する加齢現象は総体的に“腎性老化”として認識されているが、現在のところ腎機能の低下を抑制する以外に有効な対策はない。私共を含む複数の研究から、腎臓病発症初期から末期腎不全に至るまでの各段階で、口腔・消化管粘膜細菌叢の変容および自然免疫応答の異常が相互に関連を持ちながら、腎疾患の発症と進行に関与することが分かってきたが、詳細な全体像は不明である。本研究は、“腎性老化”現象における粘膜免疫、粘膜における代謝異常の役割を解明し、対策法を開発することを目的として開始した。
腎炎、腎不全患者の口腔粘膜および摘出扁桃の解析、疾患特異的なIgA結合細菌を同定し、局所リンパ球のレパトア解析を通して、原因細菌抗原を同定する。併行して腎生検標本の糸球体プロテオミクス解析により、糸球体内（細菌）抗原分子を同定する。以上で同定された細菌菌体分子や代謝物と、腸内フローラやその代謝物への影響、さらにこれらと骨・ミネラル代謝、サルコペニア、認知機能との関連を主に動物モデルで解析する。患者扁桃リンパ球から細菌叢に影響をもたらすヒトモノクローナル抗体産生株を樹立し、腎障害への影響（治療効果）を解析する。
本年度私共は、マウス幼児期の摂取蛋白の内容により、腸内細菌が変容し、成長期以降の糖尿病発症に影響を与えることを明らかにした。また、IgA腎症患者から摘出した口蓋扁桃のBリンパ球のレパトア解析を行い、一定の歯周病菌が発症に関わっている可能性が高いことを明らかにした。また腎臓病患者の認知機能の低下の実態について調査を進めた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
マウス糖尿病モデルによる腸内細菌への影響の研究は順調に結果を得ることが出来、Nutients2020に発表した。IgA腎症患者口蓋扁桃のレパトア解析は、IgA腎症研究会にて特別賞を受賞するなど，一定の評価を得ており、論文はRevise 中である。ヒト症例（コホートを使用する予定）における研究は、倫理審査で承認され、データを解析中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
下記の研究を進める。１）腎生検病理組織のプロテオーム解析を行う。２）IgA腎症モデルマウスであるHIGA/NscSlc、ddYマウス、BAFFトランスジェニックマウスなどを用いて、歯周病原性細菌による腎炎への影響や、口蓋扁桃細菌を抗原として作成したモノクローナルIgAが慢性腎臓病の発症と進展で変化する腸内細菌叢を改善するのかを腎不全モデルマウスなどで検討する。
３）口蓋扁桃の細菌16s rRNA解析の結果を報告したが、さらに宿主側の反応を惹起する細菌を、IgA-Seqにより同定し、摘出扁桃の免疫細胞を解析する。
４）腎不全透析患者の認知機能、骨形態、サルコペニアとこれら代謝産物の関連を臨床的に検討する。
以上の結果を総合して、腎臓病と腎性老化現象における粘膜免疫異常の役割をより詳細に理解し、治療戦略の開発に繋げる。
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