糖尿病性腎症における糖鎖異常とその病態的意義

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03675
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 和田 淳 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (30294408)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 糖尿病性腎症 / 尿レクチンアレイ / 網羅的糖鎖プロファイル / 糖鎖合成酵素

研究実績の概要

特異性の異なる45種類のレクチンを用いた尿レクチンアレイ解析を開発した (PLoS ONE 8(10), e77118, 2013)。さらに平成24年度より２型糖尿病患者680例の4年間のコホート研究でベースラインのα2-6シアル酸関連レクチン(SNA)、Galβ1-3GalNAc (T-antigen)関連レクチン (ABA, Jacalin, ACA)、RCA120への結合シグナル高値が4年後のeGFR 30%低下の危険因子であることを報告した(Diabetes Care. 41(8), 1765-1775, 2018)。現在このコホート研究を継続しており、腎機能低下の予測マーカーとしての有用性の検証を続けている(Urinary biomarker for Continuous And Rapid progression of diabetic nEphropathy：U-CARE研究)。
この２型糖尿病患者のコホート研究で、尿レクチンアレイ解析による糖鎖の網羅的解の結果から、尿中レクチン(SNA, ABA, Jacalin, ACA, RCA120)への結合シグナルの上昇が腎機能低下のリスクであることを見出したが、これらのレクチンが認識する糖鎖は糖タンパク質上のT-antigen, Tn-antigen, sialyl-T, sialyl-Tn, Core 3を認識しており、いずれも合成不全糖鎖であり癌組織において発現する抗原でもある。糖尿病モデル動物および腎生検で証明された糖尿病腎症患者の尿レクチンアレイ解析と腎組織のレクチン組織化学、腎組織におけるCore 2およびCore 4合成酵素であるGlucosaminyl (N-acetyl) transferase (GCNT1/3/4)などの糖鎖合成酵素の定量を行った。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

初年度は種々の糖尿病動物モデルを作成し、尿レクチンアレイ解析と腎組織のレクチン組織化学、腎組織におけるCore 2およびCore 4合成酵素であるGlucosaminyl (N-acetyl) transferase (GCNT1/3/4)などの糖鎖合成酵素の定量を行った。計画通りに進行している。

今後の研究の推進方策

糖鎖関連酵素であるGlucosaminyl (N-acetyl) transferase (GCNT1/3/4)を糖鎖異常の原因遺伝子として想定しているが、200程度の糖鎖関連遺伝子が知られており、それらの発現を詳細に検討したい。またこれらの糖鎖に結合することが想定される複数のC-typeレクチンファミリーについて検討したい。さらに糖尿病性腎症組織のレクチン組織化学による糖鎖の局在と組み合わせることによって、近位尿細管細胞やポドサイトにおける糖鎖異常とそれに関連する糖鎖関連遺伝子とレクチン遺伝子の関連性を明らかにすることによって研究を推進する。

研究成果

• [雑誌論文] Podocyte autophagy is associated with foot process effacement and proteinuria in patients with minimal change nephrotic syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogawa-Akiyama A, Sugiyama H, Kitagawa M, Tanaka K, Kano Y, Mise K, Otaka N, Tanabe K, Morinaga H, Kinomura M, Uchida HA, Wada J.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 15(1) ページ: e0228337
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0228337.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gut microbiome-derived phenyl sulfate contributes to albuminuria in diabetic kidney disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi K, Wada J, Tomioka Y, Abe T.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 10(1) ページ: 1835
  • DOI: 10.1038/s41467-019-09735-4.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Renal tubular injury exacerbated by Vasohibin-1 deficiency in a murine cisplatin-induced acute kidney injury model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanimura S, Tanabe K, Miyake H, Masuda K, Tsushida K, Morioka T, Sugiyama H, Sato Y, Wada J.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 巻: 317(2) ページ: F264-F274
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00045.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibitory Effects of Tofogliflozin on Cardiac Hypertrophy in Dahl Salt-Sensitive and Salt-Resistant Rats Fed a High-Fat Diet. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Nakamura K, Miyoshi T, Yoshida M, Akazawa K, Saito Y, Akagi S, Ohno Y, Kondo M, Miura D, Wada J, Ito H.
  • 雑誌名: Int Heart J. 巻: 60(3) ページ: 728-735
  • DOI: 10.1536/ihj.18-392.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] We’re good! We fang it! Debate about SGLT2 inhibitors in DKD. Con (less aggressive/less universal use). (2019)
  • 著者名/発表者名: Wada J
  • 学会等名: WCN 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 挑戦する生活習慣病の生化学－次世代の治療戦略を目指して－生活習慣病における糖鎖とレクチン (2019)
  • 著者名/発表者名: 和田淳
  • 学会等名: 第92回日本生化学学会大会
  • 招待講演