翻訳後修飾による新規膜輸送体制御系を基軸とした腎疾患の基盤病態解明と応用の探求

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03678
• 研究機関: 帝京大学
• 研究代表者: 柴田 茂 帝京大学, 医学部, 教授 (60508068)
• 研究分担者: 田村 好古 帝京大学, 医学部, 講師 (10459315) ; 石澤 健一 帝京大学, 医学部, 講師 (10772684) ; 山崎 修 帝京大学, 医学部, 講師 (80757229)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 膜輸送体 / 食塩感受性高血圧 / ミネラル代謝 / 翻訳後修飾

研究実績の概要

腎臓は異なる機能を有する多様な細胞から構成されており、それぞれの細胞の独自の機能が相互に連関することで腎臓としての適切な応答が誘導されている。本研究では、尿細管に選択的に発現する膜輸送体とその制御系に焦点をあてて検討し、主に下記に述べる成果を得た。
1.肥満糖尿病に合併する食塩感受性高血圧の分子基盤として、遠位尿細管に発現するユビキチンリガーゼKLHL3のリン酸化異常が関与することを報告し、当該機構が近位尿細管のSGLT2との負の機能連関に由来することを示した(JASN 2019)。現在、遺伝子改変マウスを作製し、詳細な解析を進めている。また上記研究の過程で、ヘンレ係蹄(TAL)におけるシグナル伝達異常も明らかとなり、肥満糖尿病ではバゾプレシン受容体V2シグナルを介して同部位のNKCC2が誘導されることを示した(BBRC 2020)。
2.尿より単離した細胞外小胞画分(uEV)を用いて高血圧の病態における集合管間在細胞の役割について解析し、ヒトの二次性高血圧症の病態におけるpendrinの寄与を世界に先駆けて示した(Hypertens Res 2021)。
3.近位尿細管NBCe1のグリコシル化と形質膜発現を制御する膜貫通領域のSNVを見出した(Am J Physiol 2021)。また尿酸輸送における翻訳後修飾の役割の解明も進行中である。
4.食塩感受性に伴う臓器障害の分子基盤として、食塩代謝とリン代謝の相互連関の関与を見出した (Commun Biol 2020)。食塩の過剰は体内のミネラルプールからのリン遊離を病的に亢進させ、これが腎臓に負荷されることで尿細管間質の炎症が誘導されるものと想定される。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Nicorandil protects podocytes via modulation of antioxidative capacity in acute puromycin aminonucleoside-induced nephrosis in rats (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka Masaki、Tamura Yoshifuru、Kuribayashi-Okuma Emiko、Uchida Shunya、Shibata Shigeru
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Renal Physiology 巻: 324 ページ: F168～F178
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00144.2022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current situation of telemedicine research for cardiovascular risk in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Shibata Shigeru、Hoshide Satoshi
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 46 ページ: 1171～1180
  • DOI: 10.1038/s41440-023-01224-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mineralocorticoid Receptor Antagonists for Preventing Chronic Kidney Disease Progression: Current Evidence and Future Challenges (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujii Wataru、Shibata Shigeru
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 ページ: 7719～7719
  • DOI: 10.3390/ijms24097719
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Xanthine Oxidoreductase Inhibitors Suppress the Onset of Exercise-Induced AKI in High HPRT Activity Urat1-Uox Double Knockout Mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Hosoya Takuji、Uchida Shunya、Shibata Shigeru、Tomioka Naoko H.、Matsumoto Koji、Hosoyamada Makoto
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: 33 ページ: 326～341
  • DOI: 10.1681/ASN.2021050616
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SLC23A3 is a renal hypoxanthine transporter (2022)
  • 著者名/発表者名: Hosoyamada Makoto、Tomioka Naoko H.、Watanabe Tamaki、Yasuno Nobuhiro、Uchida Shunya、Shibata Shigeru
  • 雑誌名: Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids 巻: 41 ページ: 1279～1286
  • DOI: 10.1080/15257770.2022.2028826
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Thermoreceptor TRPV1 regulates body weight and blood pressure in the absence of thermogenin (2022)
  • 著者名/発表者名: Shibata Shigeru
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 45 ページ: 917～919
  • DOI: 10.1038/s41440-022-00867-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Selenium Associates With Response to Erythropoiesis-Stimulating Agents in Hemodialysis Patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasukawa Minoru、Arai Shigeyuki、Nagura Michito、Kido Ryo、Asakawa Shinichiro、Hirohama Daigoro、Yamazaki Osamu、Tamura Yoshifuru、Fujimaki Michitaka、Kobayashi Sawako、Mimaki Masakazu、Kodama Hiroko、Uchida Shunya、Fujigaki Yoshihide、Shibata Shigeru
  • 雑誌名: Kidney International Reports 巻: 7 ページ: 1565～1574
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2022.04.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Severe COVID-19 and preexisting hypertension: a matter of age? (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Osamu、Shibata Shigeru
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 45 ページ: 1523～1525
  • DOI: 10.1038/s41440-022-00978-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] COVID-19 pandemic and hypertension: an updated report from the Japanese Society of Hypertension project team on COVID-19 (2022)
  • 著者名/発表者名: Shibata Shigeru、Kobayashi Kazuo、Tanaka Masami、Asayama Kei、Yamamoto Eiichiro、Nakagami Hironori、Hoshide Satoshi、Kishi Takuya、Matsumoto Chisa、Mogi Masaki、Morimoto Satoshi、Yamamoto Koichi、Mukoyama Masashi、Kario Kazuomi、Node Koichi、Rakugi Hiromi
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 46 ページ: 589～600
  • DOI: 10.1038/s41440-022-01134-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long COVID and hypertension-related disorders: a report from the Japanese Society of Hypertension Project Team on COVID-19 (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Chisa、Shibata Shigeru、Kishi Takuya、Morimoto Satoshi、Mogi Masaki、Yamamoto Koichi、Kobayashi Kazuo、Tanaka Masami、Asayama Kei、Yamamoto Eiichiro、Nakagami Hironori、Hoshide Satoshi、Mukoyama Masashi、Kario Kazuomi、Node Koichi、Rakugi Hiromi
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 46 ページ: 601～619
  • DOI: 10.1038/s41440-022-01145-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ミネラルコルチコイド受容体関連高血圧を考える 慢性腎臓病の進展とミネラルコルチコイド受容体(MR) (2022)
  • 著者名/発表者名: 柴田 茂
  • 学会等名: 日本内分泌学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 心腎連関における治療戦略のパラダイムシフト～CKD患者におけるCVD抑制～ MR拮抗薬によるアルドステロン関連高血圧への介入 (2022)
  • 著者名/発表者名: 柴田 茂
  • 学会等名: 日本腎臓学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト尿中exosome分画と腎免疫染色におけるユビキチンリガーゼKLHL3リン酸化の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 石澤 健一, 山崎 修, 田村 好古, 藤垣 嘉秀, 鶴谷 悠也, 西川 哲男, 柴田 茂
  • 学会等名: 日本腎臓学会総会
• [学会発表] 慢性腎臓病モデルラットにおけるメリンジョの蛋白尿減少効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田村 好古, 森本 幾之, 仲川 孝彦, 内田 俊也, 柴田 茂
  • 学会等名: 日本腎臓学会総会
• [学会発表] ESA抵抗性におけるセレン欠乏の役割および鉄動態との関連の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 安川 穂, 新井 繁幸, 奈倉 倫人, 木戸 亮, 浅川 信一郎, 広浜 大五郎, 山崎 修, 田村 好古, 藤巻 道孝, 小林 沙和子, 三牧 正和, 児玉 浩子, 内田 俊也, 藤垣 嘉秀, 柴田 茂
  • 学会等名: 日本腎臓学会総会
• [学会発表] HIF-PH阻害薬による貧血改善効果における赤血球指数と鉄動態の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 新井 繁幸, 森本 幾之, 浅川 信一郎, 奈倉 倫人, 山崎 修, 田村 好古, 藤垣 嘉秀, 柴田 茂
  • 学会等名: 日本腎臓学会総会
• [学会発表] 腎性低尿酸血症1型モデルマウスにおける運動後急性腎障害のメカニズム (2022)
  • 著者名/発表者名: 細山田 真, 内田 俊也, 柴田 茂
  • 学会等名: 日本腎臓学会総会