| 研究課題/領域番号 |
19H03679
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
乃村 俊史 筑波大学, 医学医療系, 教授 (50399911)
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| 研究分担者 |
武市 拓也 名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (30754931)
秋山 真志 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (60222551)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 自己炎症性皮膚疾患 / revertant mosaicism |
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| 研究実績の概要 |
自己炎症性疾患は自然免疫の異常活性化により発症する遺伝性疾患であり、極めて難治性である。有効な治療法の開発が希求される中、申請者は先行研究において、NF-κB経路の活性化により発症する自己炎症性皮膚疾患（CARD14-associated papulosquamous eruption）の病変の一部が、臨床的・組織学的に「自然治癒」することを見出した。これらの正常化皮膚領域では、体細胞組換えにより病因遺伝子変異が消失していたため、「NF-κBの活性化が体細胞組換えを誘導する」という仮説を立て、自己炎症性疾患を体細胞組換え誘導により治療する可能性を考えた。本研究ではこの仮説の正当性を、活性化NF-κBがDNA損傷修復に与える影響を解析することで検証し、その分子機構の決定を目指した。本研究ではまず、変異CARD14の発現により、無刺激・X線照射・エトポシド添加でDNA損傷のマーカーであるγH2AXが増加するか検討してみたが、野生型CARD14と変異CARD14の間で有意な差異は認められなかった。次に、ヒドロキシウレアを添加し、複製ストレス下でのγH2AXを定量してみたところ、変異CARD14の発現下では有意にγH2AXが増加していた。これらの結果は変異CARD14の発現により、複製ストレス応答が変化していることを意味している。さらに、我々はDNA fiber assayを行い、break-induced replicationが起こっている可能性を示すことができた。これらの結果から、CARD14-associated papulosquamous eruptionでは複製ストレス応答の変化によりbreak-induced replicationが誘導され、体細胞組換えが生じている可能性を考えている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
CARD14-associated papulosquamous eruptionでは変異CARD14が複製ストレス応答に変化を引き起こし、break-induced replicationを促進し、体細胞組換えを誘導する可能性をすでに示すことができている。
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| 今後の研究の推進方策 |
CARD14-associated papulosquamous eruptionでは変異CARD14が複製ストレス応答に変化を引き起こし、break-induced replicationを促進しているが、今後は、NF-κBの活性化がこの現象の主役であることを示すために、NF-κBを活性化または不活化した系を使って、検討を進める予定である。
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