9系統の新規強皮症モデルマウスを活用した全身性強皮症の発症メカニズムの解析

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03680
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 浅野 善英 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (60313029)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 全身性強皮症 / 新規強皮症モデルマウス / 転写因子Fli1 / B細胞 / マクロファージ

研究実績の概要

9系統の新規強皮症モデルマウスについて、発病初期に注目して様々な細胞のトランスクリプトーム解析を進め、強皮症の病初期に生じている遺伝子の発現様式の変化、およびシグナル伝達経路の異常について検討している。B細胞特異的Fli1欠失マウスと骨髄系細胞特異的Fli1欠失マウスにおいて、強皮症の主要3病態がすべて誘導できることが先行研究において明らかとなっているが、仮説通り、現時点ではB細胞特異的Fli1欠失マウスにおいて病初期にヒトの強皮症に見られる異常が確認できている。脾臓由来B細胞について、経時的にサブセット解析を進めたところ、Fli1を欠失させることにより、特定のB細胞サブセットが顕著に増え、このサブセットにおいてToll-like receptorの発現に大きな変化が生じていることが明らかとなった。このToll-like receptorの発現変化はSSc患者由来B細胞においても生じていることが明らかになっており、SScのB細胞の形質変化においてFli1の発現低下が深く関わっている可能性を改めて確認することができた。また、B細胞特異的Fli1欠失マウスでは4週齢時点において既に自己反応性の形質を示すB細胞サブセットが存在することも明らかとなっている。現在はB細胞特異的Fli1欠失マススと野生型マウスからこのB細胞サブセットを単離し、トランスクリプトーム解析を行い、どのような遺伝子発現様式の変化が生じているのか、解析を進めているところである。また、骨髄系細胞特異的Fli1欠失マウスについても骨髄由来細胞を用いてサブセット解析を進めており、現在データ解析中である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究の最大の目的は、強皮症の病初期の遺伝子発現様式の変化を同定することだが、B細胞については発病初期にみられるサブセット異常を同定することができている。

今後の研究の推進方策

B細胞特異的Fli1欠失マウスと野生型マウスから解析対象のB細胞サブセットを単離し、トランスクリプトーム解析を行い、どのような遺伝子発現様式の変化が生じているのか、解析を進める。また、同細胞を用いたChIP sequenceも行う予定としており、転写因子Fli1の発現低下により誘導される遺伝子の発現様式の変化を明らかにする。B細胞特異的Fli1欠失マウスでは自己免疫応答を示すB細胞のサブセットも同定されており、Fli1がどのようにB細胞の自己免疫応答を示すのか、検討を進める予定である。
一方、骨髄系細胞特異的Fli1欠失マウスについてはFACSを用いて骨髄細胞のサブセット解析を既に行っている。現在データ解析中であるが、病因的に作用しているサブセットを同定し、その遺伝子発現様式の変化について検討を進める予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Serum S100A12 levels: possible association with skin sclerosis and interstitial lung disease in systemic sclerosis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Omatsu J, Saigusa R, Miyagawa T, Fukui Y, Toyama S, Awaji K, Ikawa T, Norimatsu Y, Yoshizaki A, Sato S, Asano Y.
  • 雑誌名: Exp Dermatol. 巻: 30 ページ: 409-415
  • DOI: 10.1111/exd.14218.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of serum CXCL12 levels with arthropathy in patients with systemic sclerosis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikawa T, Miyagawa T, Fukui Y, Toyama S, Omatsu J, Awaji K, Norimatsu Y, Watanabe Y, Yoshizaki A, Sato S, Asano Y.
  • 雑誌名: Int J Rheum Dis. 巻: 24 ページ: 260-267
  • DOI: 10.1111/1756-185X.14037.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum vasohibin-1 levels: a potential marker of dermal and pulmonary fibrosis in systemic sclerosis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuki F, Nakamura K, Hirabayashi M, Miyagawa T, Toyama S, Omatsu J, Awaji K, Ikawa T, Norimatsu Y, Yoshizaki A, Sato S, Asano Y.
  • 雑誌名: Exp Dermatol. 巻: ND ページ: ND
  • DOI: 10.1111/exd.14321.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A potential contribution of decreased serum galectin-10 levels to systemic inflammation and pulmonary vascular involvement in systemic sclerosis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Awaji K, Miyagawa T, Fukui Y, Toyama S, Omatsu J, Norimatsu Y, Ikawa T, Watanabe Y, Yoshizaki A, Sato S, Asano Y.
  • 雑誌名: Exp Dermatol. 巻: ND ページ: ND
  • DOI: 10.1111/exd.14320.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of serum CCL20 levels with pulmonary vascular involvement and primary biliary cholangitis in patients with systemic sclerosis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikawa T, Miyagawa T, Fukui Y, Minatsuki S, Maki H, Inaba T, Hatano M, Toyama S, Omatsu J, Awaji K, Norimatsu Y, Watanabe Y, Yoshizaki A, Sato S, Asano Y.
  • 雑誌名: Int J Rheum Dis. 巻: ND ページ: ND
  • DOI: 10.1111/1756-185X.14103.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum levels of tissue factor pathway inhibitor: potential association with Raynaud’s phenomenon and telangiectasia in patients with systemic sclerosis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Norimatsu Y, Miyagawa T, Fukui Y, Omatsu J, Toyama S, Awaji K, Ikawa T, Watanabe Y, Yoshizaki A, Sato S, Asano Y.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: ND ページ: ND
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15893.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of skin fibrosis by RALDH1-producing dermal dendritic cells via retinoic acid-mediated regulatory T cell induction: A role in scleroderma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miura S, Asano Y, Saigusa R, Yamashita T, Taniguchi T, Takahashi T, Ichimura Y, Toyama T, Yoshizaki A, Sato S, Kadono T.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 巻: 97 ページ: 125-134
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2020.01.002.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased serum cathepsin S levels in patients with systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Toyama S, Yamashita T, Saigusa R, Miura S, Nakamura K, Hirabayashi M, Miyagawa T, Fukui Y, Omatsu J, Yoshizaki A, Sato S, Asano Y.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: 47 ページ: 1027-1032
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15458.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fli1 deficiency induces endothelial adipsin expression, contributing to the onset of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa T, Taniguchi T, Saigusa R, Fukayama M, Takahashi T, Yamashita T, Hirabayashi M, Miura S, Nakamura K, Yoshizaki A, Sato S, Asano Y.
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford). 巻: 59 ページ: 2005-2015
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kez517.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered properties of endothelial cells and mesenchymal stem cells underlying the development of scleroderma-like vasculopathy in Klf5+/- ;Fli1+/- mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Taniguchi T, Hirabayashi M, Yamashita T, Saigusa R, Miura S, Takahashi T, Toyama T, Ichimura Y, Yoshizaki A, Trojanowska M, Fujiu K, Nagai R, Sato S, Asano Y.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 72 ページ: 2136-2146
  • DOI: 10.1002/art.41423.
  • 査読あり / 国際共著