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皮膚は、体型変化に伴い表面積を変化させるが、それを担う表皮幹細胞の制御機構は不明である。我々は、急速に拡張する妊娠マウスの腹部皮膚において、表皮幹細胞を由来とする増殖性の高いTbx3陽性の基底細胞を同定した。また、Tbx3+基底細胞は周囲の細胞にADAM8の発現を誘導し、EGF-EGFR-ERKシグナルを活性化することで表皮増殖クラスターを形成することが分かった。
本年度は、まずTbx3陽性細胞の細胞運命を解析した。Tbx3+基底細胞をラベルトレースできるレポーターマウスを作出し、クローン解析とscRNAseqを用いた偽時系列解析を実施した結果、Tbx3+基底細胞は、出産後には分化して表皮から排除される運命をたどることが分かった。一方で、足底部表皮のように増殖性が高い領域ではTbx3+基底細胞が幹細胞として存在し、表皮増殖クラスターを恒常的に維持していた。次に、Tbx3+基底細胞の時空間に依存した出現機構を明らかにするため、真皮のscRNAseq解析を実施した結果、妊娠期には血管新生に関与する血管クラスターの割合上昇が認められた。実際、妊娠期では腹部皮膚で血管新生が観察され、かつ足底部皮膚では恒常的に血管網が発達していた。また、血管新生を阻害すると妊娠期におけるTbx3+基底細胞と表皮増殖クラスターの出現が抑制され、血管新生を誘導すると背側皮膚でもTbx3+基底細胞が誘導された。さらに腹側皮膚に張力を負荷して伸展させたところ、血管新生が誘導され、血管に依存してTbx3+基底細胞と表皮増殖クラスターが出現した。また、真皮におけるTbx3+基底細胞誘導因子Igfbp2の発現上昇も、張力と血管新生に依存することが分かった。これらの結果から、張力と血管が真皮と表皮のリモデリングを誘導し、体表領域や生理変化に合わせた皮膚の形態や伸展を制御していることが明らかとなった。
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