| 研究課題/領域番号 |
19H03685
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
合山 進 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 教授 (80431849)
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| 研究分担者 |
長門石 曉 東京大学, 医科学研究所, 特任准教授 (30550248)
高橋 宏隆 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 准教授 (70432804)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | タンパク質間相互作用 / 転写因子 / エピゲノム因子 / RUNX1 / CBFB |
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| 研究実績の概要 |
転写因子やエピゲノム制御因子は、様々な遺伝子の発現を制御することにより生体の恒常性を維持している。これまで転写・エピゲノム因子を標的とする薬剤の開発は困難とされてきたが、最近の技術革新により、タンパク質間相互作用(Protein-Protein Interaction: PPI)制御に基づく創薬が可能となってきた。そこで本研究では、最新のPPI制御技術を活用し、造血器腫瘍原因転写因子やエピゲノム因子標的薬の開発を行った。これまでに、コムギ無細胞タンパク合成技術を用いて、(1) RUNX1-CBFB、(2) EVI1-CtBPの結合を検出するAlphaScreenを確立した。さらに、AlphaScreenと東京大学創薬機構の化合物ライブラリ(9600種類の化合物を含むCore library10000)を用いて、上記の分子間相互作用を阻害する化合物の探索を行い、RUNX1-CBFB結合を阻害するcompound Aの同定に成功した。また、バーチャルスクリーニングおよびThermal Shift Assayを用いて、低濃度でRUNX1およびSTUB1に直接結合する化合物を複数同定した。今年度は、compound Aが白血病細胞内でRUNX1-CBFB結合を阻害すること、また白血病に対する増殖抑制効果を示すことを示した。また、白血病細胞に親和性の高い脂質ナノ粒子(Lipid Nanoparticle:LNP)を活用して、白血病細胞特異的にRUNX1をノックダウンする方法を開発した。さらに、EVI1の自己複製能を評価するヒト臍帯血培養系を用いて、EVI1変異体の機能解析を行なった。以上、複数の転写因子標的薬と、その効果を判定するための実験系の開発に成功した。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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