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2019 年度 実績報告書

ヒトT細胞白血病ウイルス1型による発がん機構の解明と治療への展開

研究課題

研究課題/領域番号 19H03689
研究機関熊本大学

研究代表者

松岡 雅雄  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (10244138)

研究分担者 安永 純一朗  京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 講師 (40362404)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワードHTLV-1 / HBZ / Tax / ウイルス発がん / 成人T細胞白血病
研究実績の概要

ヒトT細胞白血病ウイルス1型(HTLV-1)がコードするtax, HTLV-1 bZIP factor(HBZ)遺伝子は発がん機構に重要な役割を担っている。HBZはATL細胞、HTLV-1感染細胞の形質に大きな影響を与えており、CCR4, PD-1, T cell Immunoglobulin and ITIM domain (TIGIT)の発現を誘導し増殖・浸潤・免疫抑制に関与する。成人T細胞白血病(ATL)細胞株においてTaxの間歇的な発現パターンを見出しており、その発現機構、発がんにおける意義を明らかにする。HTLV-1による発がん機構の解明を目指す。HBZ mRNAが主に核に局在することをRNA FISHを用いて証明した。その核局在の機構としてポリA鎖が短いことを見出し、3’long terminal repeat(LTR)が原因であることを明らかにした。核に局在するRNAはT細胞株の増殖促進効果があり、またCCR4遺伝子のプロモーター領域に結合していることを明らかにした。このアンチセンス鎖の核局在と機能的RNAとしての作用は他のレトロウイルスでも存在する可能性があり、現在、解析を進めている。HBZ mRNAとタンパク質の作用機構を明らかにするためにHBZ mRNA(ATGをTTGに変異させたもの)とタンパク質(全てのコーディング領域にサイレント変異を有する変異体)を使ってトランスクリプトーム、ATAC-seqを行い解析を進めている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

HBZ mRNAの核局在機構とその作用機序の解析が大きく進み、レトロウイルスのアンチセンス鎖に共通する機構であることが示されるという大きな成果を上げた。現在、HBZ mRNAとタンパク質の作用機構を明らかにしつつあり更に大きな進展が期待できる。

今後の研究の推進方策

我々が2006年にHBZがタンパク質をコードするだけでなくmRNA自身も機能的RNAとしての作用していることを明らかにして以来、細胞mRNAにおいてもRNAが機能を有することが相次いで報告されcoding non-coding RNA(cncRNA)と呼ばれるようになっている。レトロウイルスがコードするアンチセンス鎖転写産物がcncRNAとして機能しておりウイルスの病原性に重要な役割を担っていることが明らかになり新たな研究領域が開拓されたと考えている。今後はHBZ mRNAの詳細な作用機構を明らかにして行く計画である。

  • 研究成果

    (22件)

すべて 2021 2020 2019 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (13件) (うち国際共著 8件、 査読あり 13件、 オープンアクセス 13件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 1件、 招待講演 3件)

  • [国際共同研究] Imperial College London(英国)

    • 国名
      英国
    • 外国機関名
      Imperial College London
  • [国際共同研究] Ohio State University(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      Ohio State University
  • [雑誌論文] Adult T‐cell leukemia‐lymphoma as a viral disease: Subtypes based on viral aspects2021

    • 著者名/発表者名
      Nosaka Kisato、Matsuoka Masao
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 112 ページ: 1688-1694

    • DOI

      10.1111/cas.14869

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] The noncanonical role of EZH2 in cancer2021

    • 著者名/発表者名
      Huang Jinhua、Gou Hongwei、Yao Jia、Yi Kaining、Jin Zhigang、Matsuoka Masao、Zhao Tiejun
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 112 ページ: 1376~1382

    • DOI

      10.1111/cas.14840

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Genome wide association study of HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis in the Japanese population.2021

    • 著者名/発表者名
      Penova M, Kawaguchi S, Yasunaga JI, Kawaguchi T, Sato T, Takahashi M, Shimizu M, Saito M, Tsukasaki K, Nakagawa M, Takenouchi N, Hara H, Matsuura E, Nozuma S, Takashima H, Izumo S, Watanabe T, Uchimaru K, Iwanaga M, Utsunomiya A, Tabara Y, Paul R, Yamano Y, Matsuoka M, Matsuda F.
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci USA.

      巻: 118 ページ: e2004199118.

    • DOI

      10.1073/pnas.2004199118.

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Human retroviral antisense mRNAs are retained in the nuclei of infected cells for viral persistence.2021

    • 著者名/発表者名
      Ma G, Yasunaga JI, Shimura K, Takemoto K, Watanabe M, Amano M, Nakata H, Liu B, Zuo X, Matsuoka M.
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci USA.

      巻: 118 ページ: e2014783118

    • DOI

      10.1073/pnas.2014783118.

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] In vivo dynamics and adaptation of HTLV-1-infected clones under different clinical conditions2021

    • 著者名/発表者名
      Izaki Mikiko、Yasunaga Jun-ichirou、Nosaka Kisato、Sugata Kenji、Utsunomiya Hayato、Suehiro Youko、Shichijo Takafumi、Yamada Asami、Sugawara Yasuhiko、Hibi Taizo、Inomata Yukihiro、Akari Hirofumi、Melamed Anat、Bangham Charles、Matsuoka Masao
    • 雑誌名

      PLOS Pathogens

      巻: 17 ページ: e1009271

    • DOI

      10.1371/journal.ppat.1009271

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Systematic clustering algorithm for chromatin accessibility data and its application to hematopoietic cells2020

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Azusa、Ishitsuka Yasuhiro、Ohta Hiroki、Fujimoto Akihiro、Yasunaga Jun-ichirou、Matsuoka Masao
    • 雑誌名

      PLOS Computational Biology

      巻: 16 ページ: e1008422

    • DOI

      10.1371/journal.pcbi.1008422

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Frequent horizontal and mother-to-child transmission may contribute to high prevalence of STLV-1 infection in Japanese macaques2020

    • 著者名/発表者名
      Murata Megumi、Yasunaga Jun-ichirou、Washizaki Ayaka、Seki Yohei、Kuramitsu Madoka、Tan Wei Keat、Hu Anna、Okuma Kazu、Hamaguchi Isao、Mizukami Takuo、Matsuoka Masao、Akari Hirofumi
    • 雑誌名

      Retrovirology

      巻: 17 ページ: 15

    • DOI

      10.1186/s12977-020-00525-1

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] HTLV-1 induces T cell malignancy and inflammation by viral antisense factor-mediated modulation of the cytokine signaling2020

    • 著者名/発表者名
      Higuchi Yusuke、Yasunaga Jun-ichirou、Mitagami Yu、Tsukamoto Hirotake、Nakashima Kazutaka、Ohshima Koichi、Matsuoka Masao
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 117 ページ: 13740~13749

    • DOI

      10.1073/pnas.1922884117

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] IL-2/IL-2 Receptor Pathway Plays a Crucial Role in the Growth and Malignant Transformation of HTLV-1-Infected T Cells to Develop Adult T-Cell Leukemia2020

    • 著者名/発表者名
      Maeda Michiyuki、Tanabe-Shibuya Junko、Miyazato Paola、Masutani Hiroshi、Yasunaga Jun-ichirou、Usami Kazumasa、Shimizu Akira、Matsuoka Masao
    • 雑誌名

      Frontiers in Microbiology

      巻: 11 ページ: 356

    • DOI

      10.3389/fmicb.2020.00356

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] HTLV-1 bZIP factor: the key viral gene for pathogenesis2020

    • 著者名/発表者名
      Matsuoka Masao、Mesnard Jean-Michel
    • 雑誌名

      Retrovirology

      巻: 17 ページ: 2

    • DOI

      10.1186/s12977-020-0511-0

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Regulation of Latency in the Human T Cell Leukemia Virus, HTLV-12019

    • 著者名/発表者名
      Bangham Charles R.M.、Miura Michi、Kulkarni Anurag、Matsuoka Masao
    • 雑誌名

      Annual Review of Virology

      巻: 6 ページ: 365~385

    • DOI

      10.1146/annurev-virology-092818-015501

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Pentosan Polysulfate Demonstrates Anti-human T-Cell Leukemia Virus Type 1 ActivitiesIn VitroandIn Vivo2019

    • 著者名/発表者名
      Ma Guangyong、Yasunaga Jun-ichirou、Ohshima Koichi、Matsumoto Tadashi、Matsuoka Masao
    • 雑誌名

      Journal of Virology

      巻: 93 ページ: e00413-19

    • DOI

      10.1128/JVI.00413-19

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 40 years of the human T-cell leukemia virus: past, present, and future2019

    • 著者名/発表者名
      Tagaya Yutaka、Matsuoka Masao、Gallo Robert
    • 雑誌名

      F1000Research

      巻: 8 ページ: 228~228

    • DOI

      10.12688/f1000research.17479.1

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Critical roles of HBZ in HTLV-1 pathogenesis.2019

    • 著者名/発表者名
      Masao Matsuoka
    • 学会等名
      19th International Conference on Human Retrovirology HTLV and Related Viruses
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] How Human T-cell Leukemia Virus Type 1 Causes Diseases.2019

    • 著者名/発表者名
      Masao Matsuoka
    • 学会等名
      Ohio State University Distinguished Research Award in Retrovirology
    • 招待講演
  • [学会発表] ヒトT細胞白血病ウイルス1型 up-to-date2019

    • 著者名/発表者名
      松岡 雅雄
    • 学会等名
      第67回日本輸血・細胞治療学会
    • 招待講演
  • [学会発表] HTLV-1 Dysregulates IL-6 and IL-10-JAK/STAT Signaling and Induces Leukemia/Lymphoma CD4+T-Cell with Regulatory T-Cell-like Signatures.2019

    • 著者名/発表者名
      Yusuke Higuchi, Jun-ichirou Yasunaga, Yu Mitagami, Koichi Ohshima, Masao Matsuoka.
    • 学会等名
      The 61st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • [学会発表] レトロウイルスがコードするアンチセンスRNAの核局在はウイルスの持続感染に関与する2019

    • 著者名/発表者名
      安永純一朗、松岡雅雄
    • 学会等名
      第78回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] Epigenetic alterations by transient expression of HTLV-1 Tax in ATL cell2019

    • 著者名/発表者名
      栗田大輔、安永純一朗、田中梓、松岡雅雄
    • 学会等名
      第81回日本血液学会
  • [学会発表] IL-10-JAK-STAT signaling pathway is involved in inflammation and oncogenesis induced by HTLV-1 bZIP factor2019

    • 著者名/発表者名
      樋口悠介、安永純一朗、三田上悠、大島孝一、松岡雅雄
    • 学会等名
      第81回日本血液学会

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公開日: 2021-12-27  

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