ヒトT細胞白血病ウイルス1型による発がん機構の解明と治療への展開

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03689
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 松岡 雅雄 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (10244138)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: HTLV-I / HBZ / ウイルス発がん

研究実績の概要

ヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）がコードするtax, HTLV-1 bZIP factor（HBZ）遺伝子は発がん機構に重要な役割を担っている。HBZはATL細胞、HTLV-1感染細胞の形質に大きな影響を与えており、CCR4, PD-1, T cell Immunoglobulin and ITIM domain (TIGIT)の発現を誘導し増殖・浸潤・免疫抑制に関与する。成人T細胞白血病（ATL）細胞株においてTaxの間歇的な発現パターンを見出しており、その発現機構、発がんにおける意義を明らかにする。HTLV-1による発がん機構の解明を目指す。HBZ mRNAが主に核に局在することをRNA FISHを用いて証明した。その核局在の機構としてポリA鎖が短いことを見出し、3’long terminal repeat（LTR）が原因であることを明らかにした。核に局在するRNAはT細胞株の増殖促進効果があり、またCCR4遺伝子のプロモーター領域に結合していることを明らかにした。このアンチセンス鎖の核局在と機能的RNAとしての作用は他のレトロウイルスでも存在する可能性があり、HIV-1でも同様にアンチセンス鎖転写産物が核内に存在すること明らかにし、その機序はHBZ遺伝子と同様にポリA鎖が短いことによることを見出した。Taxの間歇的発現が細胞増殖に重要であることを明らかにしたが、そのシングルセル解析によりearly T-cell activationと同じ遺伝子群の変動が存在することを見出した。しかし、抗アポトーシス遺伝子群はTaxにより発現が増加するが、アポトーシス誘導遺伝子群の発現は抑制されており、Taxの一過性発現がT-cell activationを選択的に模倣して細胞増殖に寄与していることが示された。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] HTLV-1 bZIP factor-induced reprogramming of lactate metabolism and epigenetic status promote leukemic cell expansion. (2023)
  • 著者名/発表者名: Toyoda K, Yasunaga JI, Shichijo T, Arima Y, Tsujita K, Tanaka A, Salah T, Zhang W, Hussein O, Sonoda M, Watanabe M, Kurita D, Nakashima K, Yamada K, Miyoshi H, Ohshima K and Matsuoka M
  • 雑誌名: Blood Cancer Discovery 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1158/2643-3230.BCD-22-0139
  • 査読あり
• [雑誌論文] HTLV-1 bZIP factor impairs DNA mismatch repair system (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakurada-Aono Maki、Sakamoto Takashi、Kobayashi Masayuki、Takiuchi Yoko、Iwai Fumie、Tada Kohei、Sasanuma Hiroyuki、Hirabayashi Shigeki、Murakawa Yasuhiro、Shirakawa Kotaro、Sakamoto Chihiro、Shindo Keisuke、Yasunaga Jun-ichirou、Matsuoka Masao、Pommier Yves、Takeda Shunichi、Takaori-Kondo Akifumi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 657 ページ: 43～49
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.03.049
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pseudo-progression of adult T-cell leukemia-lymphoma after cord blood transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Fuji Shigeo、Yasunaga Jun-ichirou、Watanabe Eri、Matsuoka Masao、Uchimaru Kaoru、Ishikawa Jun
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 107 ページ: 2756～2759
  • DOI: 10.3324/haematol.2022.281175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Beneficial impact of first‐line mogamulizumab‐containing chemotherapy in adult T‐cell leukaemia‐lymphoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Shichijo Takafumi、Nosaka Kisato、Tatetsu Hiro、Higuchi Yusuke、Endo Shinya、Inoue Yoshitaka、Toyoda Kosuke、Kikukawa Yoshitaka、Kawakita Toshiro、Yasunaga Jun‐ichirou、Matsuoka Masao
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 198 ページ: 983～987
  • DOI: 10.1111/bjh.18281
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictive impact of soluble interleukin‐2 receptor and number of extranodal sites for identification of patients at very high risk of CNS relapse in diffuse large B‐cell lymphoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Shichijo Takafumi、Tatetsu Hiro、Nosaka Kisato、Higuchi Yusuke、Kikukawa Yoshitaka、Inoue Yoshitaka、Toyoda Kosuke、Yasunaga Jun‐ichirou、Matsuoka Masao
  • 雑誌名: eJHaem 巻: 3 ページ: 385～393
  • DOI: 10.1002/jha2.393
  • 査読あり
• [雑誌論文] Whole-genome landscape of adult T-cell leukemia/lymphoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kogure Y, Kameda T, Koya J, Yoshimitsu M, Nosaka K, Yasunaga JI, Matsuoka M, et.al
  • 雑誌名: Blood 巻: 139 ページ: 967～982
  • DOI: 10.1182/blood.2021013568
  • 査読あり
• [雑誌論文] HTLV-1 activates YAP via NF-κB/p65 to promote oncogenesis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Zhao T, Wang Z, Fang J, Cheng W, Zhang Y, Huang J, Xu L, Gou H, Zeng L, Jin Z, Matsuoka M
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 119 ページ: e2115316119
  • DOI: 10.1073/pnas.2115316119.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting vulnerabilities of adult T-cell leukemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka Masao
  • 雑誌名: Blood 巻: 139 ページ: 1435～1435
  • DOI: 10.1182/blood.2021014879
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional and Pathogenic Roles of Retroviral Antisense Transcripts (2022)
  • 著者名/発表者名: Toyoda Kosuke、Matsuoka Masao
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: 875211
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.875211
  • 査読あり
• [雑誌論文] M-Sec induced by HTLV-1 mediates an efficient viral transmission (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiyoshi Masateru、Takahashi Naofumi、Eltalkhawy Youssef M.、Noyori Osamu、Lotfi Sameh、Panaampon Jutatip、Okada Seiji、Tanaka Yuetsu、Ueno Takaharu、Fujisawa Jun-ichi、Sato Yuko、Suzuki Tadaki、Hasegawa Hideki、Tokunaga Masahito、Satou Yorifumi、Yasunaga Jun-ichirou、Matsuoka Masao、Utsunomiya Atae、Suzu Shinya
  • 雑誌名: PLOS Pathogens 巻: 17 ページ: e1010126
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1010126
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevention of acute graft-versus-host disease in adult T-cell leukemia?lymphoma patients who received mogamulizumab before allogeneic hematopoietic cell transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Inoue Yoshitaka、Nishimura Nao、Murai Masayuki、Matsumoto Miho、Watanabe Miho、Yamada Asami、Izaki Mikiko、Nosaka Kisato、Matsuoka Masao
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 115 ページ: 435～439
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03250-3
  • 査読あり
• [学会発表] HTLV-1感染とATL発症機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 8.松岡雅雄
  • 学会等名: 第44回日本造血・免疫細胞療法学会
  • 招待講演
• [学会発表] HTLV-1 bZIP factorが誘導するTAp73は，MCT1・MCT4双方の発現を介してがん代謝の乳酸排泄を促進する (2022)
  • 著者名/発表者名: 豊田 康祐、安永 純一朗、田中 梓、栗田 大輔、渡辺 美穂、七條 敬文、三好 寛明、大島 孝一、松岡 雅雄
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] HTLV-1 bZIP factorタンパク質の細胞内局在変動と病原性における役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 張 文怡、安永 純一朗、七條 敬文、栗田 大輔、松岡 雅雄
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Evaluation of the risk of HTLV-1-associated diseases by analyzing immune responses and proviral load (2022)
  • 著者名/発表者名: 山田 麻美、安永 純一朗、砂川 純也、中岡 慎治、岩見 真吾、木暮 泰寛、伊藤 勇太、片岡 圭亮、中川 正法、岩永 正子、内丸 薫、宇都宮 與、高 起良、渡邉 俊樹、野坂 生郷、松岡 雅雄
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Monocyte/macrophage-like subpopulation in adult T-cell leukemia cells identified by mass cytometry (2022)
  • 著者名/発表者名: 渡辺 美穂、安永 純一朗、野坂 生郷、松岡 雅雄
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Impact of mogamulizumab-containing chemotherapy on survival in newly diagnosed aggressive ATL (2022)
  • 著者名/発表者名: 七條 敬文、野坂 生郷、立津 央、樋口 悠介、遠藤 慎也、井上 明威、豊田 康祐、菊川 佳敬、河北 敏郎、安永 純一朗、松岡 雅雄
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1プロウイルス内部に存在するオープンクロマチン領域による新たなウイルス複製制御機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 園田 未祐、安永 純一朗、野坂 生郷、田中 梓、松岡 雅雄
  • 学会等名: 第69回日本ウイルス学会学術集会