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急性骨髄性白血病の新たな治療標的として同定したH3K4メチル化酵素SETD1Aに着目し、これまでにSETD1Aと結合する新規Zinc-finger蛋白を同定している。さらに白血病細胞における機能解析を実施し、白血病細胞の増殖に必須の役割を見出している。新規結合蛋白質には強固に結合する補因子が別途で同定されており、染色体分配因子として機能することが報告されているが、SETD1Aとの関連やこの複合体の機能は全く明らかではない。本年度はSETD1Aとの蛋白間結合や機能における役割について変異体を用いて解析を実施した。その結果、SETD1AはZinc-finger蛋白と染色体分配因子の三量体を形成しており、個々の分子とは結合しないことが明らかとなった。白血病細胞での染色体分配因子の破壊は染色体分配異常を示したが、Zinc-finger蛋白の欠損では同様の染色体分配異常は認められず、本複合体が独自の役割を担っていることを見出した。特異的抗体を用いたChIP-seq解析の結果から、本複合体は転写開始点に局在することが観察されると共に、Zinc-finger蛋白と染色体分配因子はエンハンサー領域にも分布することを見出し、本複合体が転写制御に関わることが強く示唆された。Zinc-finger蛋白C末端側の天然変性領域により染色体分配時に相分離を形成して作用することから、天然変性領域の役割を解析した結果、SETD1Aとの複合体形成には相分離が関与することが強く示唆された。以上の結果から、SETD1Aの新規複合体形成と転写制御を介した白血病増殖維持の分子基盤が明らかとなった。
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