エピゲノム解析による自己免疫性間質性肺炎発症機構の解明と新規バイオマーカーの探索

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03697
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 岡村 僚久 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (10528996)
• 研究分担者: 駒井 俊彦 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (50803938) ; 藤尾 圭志 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (70401114)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 自己免疫性疾患 / 膠原病 / 間質性肺炎 / CD4陽性T細胞 / TGF-β

研究実績の概要

間質性肺炎は、肺胞以外の肺を支える間質部分を中心とした炎症および激しい線維化を来す疾患であり、代表的自己免疫疾患であるリウマチ・膠原病疾患の予後を規定する。本課題では、間質性肺炎病態形成の中心を担う免疫担当細胞を用い、エピゲノム解析も含めたマルチオミックス解析から、自己免疫性間質性肺炎の病態解明を行うことを目的とした。
肺線維症の病態には、Soilとなる肺組織側、Seedとなる浸潤炎症細胞、また環境要因が複雑に関与している。肺組織側の要因として、線維芽細胞に対するTGF-βと複数の炎症性サイトカインの協調作用を、様々な刺激条件下で検証を行った結果、線維芽細胞におけるサイトカインシナジー効果におけるTGF-βの重要性を明らかにした。浸潤炎症細胞側の要因としては、TGF-β遺伝子を特異的に高発現する新規エフェクターメモリーCD4陽性T細胞サブセットを同定し、さらに同サブセットの特異的細胞表面マーカーが特定のGタンパク質共役受容体であることの同定にも成功した（論文投稿予定）。同サブセットはTGFB1を高発現し、自己免疫性筋炎症例に合併した間質性肺炎における肺胞洗浄液中において増加していた。さらに、同サブセットは他の浸潤CD4陽性T細胞よりもTGF-β1の活性化に必要なLTBP family遺伝子のプロモーター領域のクロマチンアクセシビリティが高まっていた。本研究においては、ヒト間質性肺炎発症に関わる線維芽細胞におけるサイトカインシナジーによる制御機構および、TGFB1を高発現する新規エフェクターCD4陽性細胞サブセットの同定および、網羅的オープンクロマチン領域解析を通じた同新規細胞サブセットにおけるepigeneticなTGFB1の制御機構までを明らかとし、当初の目標を達成した。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Dysregulation of the gene signature of effector regulatory T cells in the early phase of systemic sclerosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Satomi、Nagafuchi Yasuo、Okubo Mai、Sugimori Yusuke、Hatano Hiroaki、Yamada Saeko、Nakano Masahiro、Yoshida Ryochi、Takeshima Yusuke、Ota Mineto、Tsuchida Yumi、Iwasaki Yukiko、Setoguchi Keigo、Kubo Kanae、Okamura Tomohisa、Yamamoto Kazuhiko、Shoda Hirofumi、Fujio Keishi
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: Online ahead of print ページ: 未定
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keac031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immune cell multiomics analysis reveals contribution of oxidative phosphorylation to B-cell functions and organ damage of lupus (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeshima Yusuke、Iwasaki Yukiko、Nakano Masahiro、Narushima Yuta、Ota Mineto、Nagafuchi Yasuo、Sumitomo Shuji、Okamura Tomohisa、Elkon Keith、Ishigaki Kazuyoshi、Suzuki Akari、Kochi Yuta、Yamamoto Kazuhiko、Fujio Keishi
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: Online ahead of print ページ: 未定
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2021-221464
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identifying the most influential gene expression profile in distinguishing ANCA-associated vasculitis from healthy controls (2021)
  • 著者名/発表者名: Yanaoka Haruyuki、Nagafuchi Yasuo、Hanata Norio、Takeshima Yusuke、Ota Mineto、Suwa Yuichi、Shirai Harumi、Sugimori Yusuke、Okubo Mai、Kobayashi Satomi、Hatano Hiroaki、Yamada Saeko、Tsuchida Yumi、Iwasaki Yukiko、Sumitomo Shuji、Shoda Hirofumi、Okada Masato、Okamura Tomohisa、Yamamoto Kazuhiko、Fujio Keishi
  • 雑誌名: Journal of Autoimmunity 巻: 119 ページ: 102617～102617
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2021.102617
  • 査読あり
• [学会発表] IgG4関連疾患におけるトランスクリプトーム解析とBCRレパトア解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西脇 彩, 駒井 俊彦, 岡村 僚久, 吉田 良知, 波多野 裕明, 大久保 麻衣, 小林 聖未, 杉森 祐介, 中野 正博, 竹島 雄介, 太田 峰人, 土屋 遥香, 永渕 泰雄, 岩崎由希子, 住友秀次, 庄田 宏文, 山本 一彦, 藤尾 圭志
  • 学会等名: 第6回日本骨免疫学会
• [学会発表] 全身性エリテマトーデスの免疫細胞種網羅的遺伝子発現データに基づく患者層別化解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中野正博、岩崎由希子、竹島雄介、太田峰人、永渕泰雄、岡村僚久、藤尾圭志
  • 学会等名: 第42回日本炎症・再生医学会
• [学会発表] Comprehensive transcriptome analysis of systemic lupus erythematosus reveals immune cell type-specific disease relevant signatures for patient stratification (2021)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Nakano, Yukiko Iwasaki, Yusuke Takeshima, Mineto Ota1, Hiroaki Hatano, Kazuyoshi Ishigaki, Yasuo Nagafuchi, Kazuhiko Yamamoto, Tomohisa Okamura, Keishi Fujio
  • 学会等名: 日本リウマチ学会国際育成セミナー2021 （JCR International School 2021）
• [学会発表] Analysis of class-switching to IgG4 in memory B cell subsets of IgG4-Related Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Aya Nishiwaki, Toshihiko Komai1 Yasuo Nagafuchi, Mineto Ota1, Ryochi Yoshida, Hiroaki Hatano, Haruka Tsuchiya, Saeko Yamada, Masahiro Nakano, Mai Okubo, Satomi Kobayashi, Yusuke Sugimori, Yusuke Takeshima, Yukiko Iwasaki, Shuji Sumitomo, Hirofumi Shoda, Kazuhiko Yamamoto, Tomohisa Okamura, and Keishi Fujio
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] CASTOR1の液性免疫における役割の同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 楠田 岳, 駒井 俊彦, 岡村 僚久, 藤尾 圭志
  • 学会等名: 第49回日本臨床免疫学会総会
• [備考] 東京大学医学部附属病院 アレルギーリウマチ内科
  • URL: http://ryumachi.umin.jp/about/research.html