AIREを基軸とする自己免疫疾患の病態解明、ならびに新規治療法の開発

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03699
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 松本 満 徳島大学, 先端酵素学研究所, 教授 (60221595)
• 研究分担者: 森本 純子 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 助教 (20451396) ; 松本 穣 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 講師 (30836250)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 自己免疫疾患 / 胸腺 / AIRE

研究実績の概要

Aire欠損症は比較的稀な自己免疫疾患であるが、Aireという単一遺伝子の異常により自己免疫病態を示すため、疾患モデルマウスを作製して病気のメカニズムを研究できるメリットがある。今年度は、前年度に作製したAire遺伝子改変マウスを用いて、Transcriptome解析やSingle-cell analysisといった最先端の方法論を導入して、Aire機能の解明に取り組んだ。すなわち、P2Aリンカーを用いて内在性のAire遺伝子座にマウスAire cDNAを２コピー付加したノックインマウス（以下、3xAire-KIと略す）の胸腺髄質上皮細胞（mTEC）からmouse Aireの発現レベルを測定し、ヘテロ3xAire-KIでは野生型の２倍、ホモ3xAire-KIにおいては野生型の３倍と期待通りのAire mRNAの発現していることを前年度に続いて確認した。次いで、Aireの過剰発現によるmTECのTranscriptome解析を実施したところ、意外にもAire欠損マウスと同様に様々な遺伝子の発現が低下していた。すなわち、Aireはその欠損によってmTECにおける自己抗原の発現が低下するのみならず、その過剰発現によっても自己抗原の発現が低下するという予想外の結果を得た。そのメカニズムを解析すべくSingle-cell analysisを実施したところ、野生型と異なり3xAire-KIでは成熟mTECの構成に大きな変化があることが明らかとなった。他方、これまでのRNA発現のみを測定するscRNA-seqに加えて、今年度はchromatinの状態を評価するATAC-seqを同じくsingle-cellレベルで行うscATAC-seqを導入した。このscMultiome-seqを用いて、AireがどのようにmTECにおける遺伝子発現調節機能を発揮しているかについて現在も検討中である。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] NIH(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: NIH
• [雑誌論文] Cooperative but distinct role of medullary thymic epithelial cells and dendritic cells in the production of regulatory T-cells in the thymus (2023)
  • 著者名/発表者名: Morimoto J, Matsumoto M, Oya T, Tsuneyama K, Matsumoto M
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: - ページ: 1-14
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2200780
  • 査読あり
• [雑誌論文] Revisiting Aire and tissue-restricted antigens at single-cell resolution (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Yoshida H, Tsuneyama K, Oya T and Matsumoto M
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: - ページ: 1-11
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1176450
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] AIRE illuminates the feature of medullary thymic epithelial cells in thymic carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Ohmura T, Hanibuchi Y, Ichimura-Shimizu M, Saijo Y, Ogawa H, Miyazawa R, Morimoto J, Tsuneyama K, Matsumoto M, Oya T
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1002/cam4.5777
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dispensable Role of Aire in CD11c+ Conventional Dendritic Cells for Antigen Presentation and Shaping the Transcriptome (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa R, Nagao JI, Arita-Morioka KI, Matsumoto M, Morimoto J, Yoshida M, Oya T, Tsuneyama K, Yoshida H, Tanaka Y, Matsumoto M
  • 雑誌名: Immunohorizons 巻: - ページ: 140-158
  • DOI: 10.4049/immunohorizons.2200103
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Aire suppresses CTLA-4 expression from medullary thymic epithelial cells to avoid autoimmunity (2023)
  • 著者名/発表者名: Junko Morimoto, Mitsuru Matsumoto
  • 学会等名: THE 7TH INTERNATIONAL CONGRESS ON CONTROVERSIES IN RHEUMATOLOGY AND AUTOIMMUNITY
  • 国際学会
• [学会発表] Autoimmune pathology caused by the abnormal function of thymic epithelial cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Mitsuru Matsumoto
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会
  • 招待講演
• [学会発表] Elucidation of the pathogenesis of autoimmune disease: from serology toward molecular biology (2022)
  • 著者名/発表者名: Mitsuru Matsumoto
  • 学会等名: The 8th IMCR Symposium on Endocrine and Metabolism : Beyond the Frontiers of Endocrinology & Metabolism
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 徳島大学先端酵素学研究所免疫病態学分野ホームページ
  • URL: https://www.tokushima-autoimmunity.com