| 研究課題/領域番号 |
19H03706
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
今井 淳太 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (80431500)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 膵β細胞 / 迷走神経 / インスリン / 肥満症 |
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| 研究実績の概要 |
研究課題「ヒト膵β細胞増量治療開発に向けた肝臓―膵β細胞間神経ネットワークの分子機構の解明」はこの神経ネットワークにおいて複数の迷走神経因子が協調して膵β細胞FoxM1経路を活性化する細胞内メカニズムを解明し、肥満時に肝臓ERK経路活性化が起こるメカニズムを解明することを目的としたものである。
この神経ネットワークにおいては複数の迷走神経因子が協調して作用することによって膵β細胞FoxM1経路活性化を介して増殖につながることが明らかになっている。これらのシグナルが細胞内でどのように協調してFoxM1経路活性化につながるのかを明らかにするため、迷走神経因子を作用させた単離膵島においてどのような細胞内経路が変化しているかを解析した。その結果、FoxM1の発現上昇に関与する可能性のある複数の転写因子の発現が上昇していることが明らかになった。さらにこれらの転写因子の特異的阻害剤のin vivoでの投与によって肥満時の膵β細胞増殖や膵β細胞FoxM1経路の活性化が抑制された。そこで、これらの転写因子について誘導性膵β細胞特異的ノックアウトマウスを作製中である。一部の転写因子については膵β細胞特異的ノックアウトマウスの作製が完了した。
一方、肥満時に肝臓ERK経路活性化が起こるメカニズムの解析については、腸管に炎症を惹起することで肝臓ERK経路が著明に活性化して膵β細胞が増殖するモデルの作成に成功した。このモデルマウスと高脂肪食負荷によって肥満を誘導したマウスについて、肝臓ERK経路活性化や膵β細胞増殖に関する表現型を比較しつつ解析を進めた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
迷走神経因子の作用によるFoxM1の発現上昇に関与する複数の転写因子について、これらの特異的阻害剤の投与によって肥満時の膵β細胞増殖や膵β細胞FoxM1経路の活性化が抑制される結果を得て、さらに一部のものについては誘導性膵β細胞特異的ノックアウトマウスが完了した。また、腸管に炎症を惹起することで肝臓ERK経路が著明に活性化して膵β細胞が増殖するモデルの作成に成功した。これらの結果から、研究は概ね順調に進展していると考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
迷走神経因子の作用によるFoxM1の発現上昇に関与する複数の転写因子について、誘導性膵β細胞特異的ノックアウトマウスを作製する。一部の転写因子については既にマウスの作製が完了した。これらのマウスを用いたin vivoでの解析、これらのマウス由来の膵島を用いたex vivoでの解析を進める。
腸管に炎症を惹起することで肝臓ERK経路が著明に活性化して膵β細胞が増殖するモデルの作成に成功したことから、このモデルマウスを用いて腸管炎症を抑制した際の膵β細胞増殖の変化を検討する。また同様の腸管炎症抑制方法を、高脂肪食負荷によって肥満を誘導したマウスに用いることで肥満時の膵β細胞増殖の変化についても解析を進める。
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