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研究課題「ヒト膵β細胞増量治療開発に向けた肝臓―膵β細胞間神経ネットワークの分子機構の解明」は肝臓ー膵β細胞間神経ネットワークにおいて複数の迷走神経因子が協調して膵β細胞FoxM1経路を活性化する細胞内メカニズムを解明し、肥満時に肝臓ERK経路活性化が起こるメカニズムを解明することを目的としたものである。
この神経ネットワークにおいては複数の迷走神経因子が協調して作用することによって膵β細胞FoxM1経路活性化を介して増殖につながることが明らかになっている。これらのシグナルが細胞内でどのように協調してFoxM1経路活性化につながるのかを明らかにするため、迷走神経因子を作用させた単離膵島においてどのような細胞内経路が変化しているかを解析した。その結果、FoxM1の発現上昇に関与する可能性のある複数の転写因子の発現が上昇していることが明らかになった。さらにこれらの転写因子の特異的阻害剤のin vivoでの投与によって肥満時の膵β細胞増殖や膵β細胞FoxM1経路の活性化が抑制された。そこで、これら転写因子のうち、マウスやヒトの膵β細胞で発現が高い転写因子についてfloxマウスを作製した。さらにこのfloxマウスとRIP-CreERマウスを交配し誘導性膵β細胞特異的ノックアウトマウスの作製を進めている。
一方、肥満時に肝臓ERK経路活性化が起こるメカニズムの解析については、腸管に炎症を惹起することで肝臓ERK経路が活性化して膵β細胞が増殖するモデルの作成に成功した。このモデルマウスと高脂肪食負荷によって肥満を誘導したマウスについて、肝臓ERK経路活性化や膵β細胞増殖に関する表現型を比較しつつ解析を進めた。その結果、腸管炎症を誘導したマウスの膵β細胞でもFoxM1経路が活性化していること、腸管炎症の阻害によって肝臓や膵β細胞における表現型が抑制されることが明らかになりつつある。
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