研究課題
代表者は「インスリン作用障害により脂質メディエーターleukotrieneB4(LTB4)が脂肪細胞で過剰産生され、循環血を介して骨格筋や肝臓など遠隔臓器に作用し、全身のインスリン抵抗性や非アルコール性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis: NASH)を発症させる」という可能性を見出している。本研究は、このような脂質メディエーターのインスリン抵抗性やNASH発症に対する遠隔作用を分子医学的手法により実証し、その詳細な機構の解明を目指す。さらに、質の高い情報を備えたヒト試料の解析を通じ、LTB4のインスリン抵抗性とNASH発症に対する病態生理学的意義を明らかとする。今年度はLTB4の脂肪組織での過剰産生がその病態に関わる脂肪細胞特異的PDK1欠損マウスに高脂肪食飼育を行いのその表現系を解析した。高脂肪食飼育により、脂肪細胞特異的PDK1欠損マウスのNASH発症が加速されることが明らかとなった。また、LTB4の産生最終酵素であるLTA4Hを脂肪細胞特異的に発現するマウスについても解析下。本マウスは脂肪組織において、LTA4Hのタンパクレベルでの発現量は野生型の約2倍に増加していたが、脂肪組織のLTB4含有量は有意な増加を示さなかった。また通常食飼育下では体重やインスリン値、血糖値肝臓重量などにも有意な変化は認めなかった。一方、本マウスを高脂肪食で飼育した場合、体重増加率は有意に低く、血漿インスリン値も有意に低かった。一方脂肪組織組織重量は優位に増大していたが、肝重量は有意に少なく、肝臓の脂肪蓄積の程度も低かった。以上より、LTA4Hは何らかのメカニズムで脂肪組織の機能やそれを介したインスリン感受性の制御に関わることが明らかとなった。
1: 当初の計画以上に進展している
計画通り脂肪細胞特異的LTA4H過剰発現マウスを作成し、その表現型を解析したが、本マウスは、予想に反してLTB4の過剰産生を介したインスリン抵抗性の悪化ではなく、脂肪細胞の過剰増大を伴うインスリン感受性の増強という表現型を呈することが明らかとなった。これは本酵素が過去に知られていなかった機能を介して、インスリン感受性の制御に関わるという新規概念の確立に繋がる重要な知見と考えられ、計画以上の進展が得られたと判断した。
今回の検討で明らかになった、LTA4Hの新規な作用の発現機構を中心として、脂質メディエータとインスリン抵抗性やNASHの発症病理に関する検討を更に進める。
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Journal of Diabetes Investigation
巻: Online ahead of print ページ: X X
10.1111/jdi.13511
Proceedings of the National Academy of Sciences
巻: 117 ページ: 11674～11684
10.1073/pnas.1921015117
