骨髄細胞コレステロール代謝調節によるインスリン抵抗性・脂肪肝制御機構の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03712
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 石橋 俊 自治医科大学, 医学部, 客員教授 (90212919)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: マクロファージ / 脂肪組織 / 肝臓 / インスリン感受性 / 糖尿病 / コレステロール / HMG-CoA還元酵素 / 低分子G蛋白

研究実績の概要

HMGCoA還元酵素（Hmgcr）のfloxedマウスとスクワレン合成酵素(Fdft1)のfloxedマウスとマクロファージ特異的Cre発現マウスを交配して、マクロファージ特異的にHmgcr(M-HmgcrKO)またはFdft1を欠損するマウス(M-Fdft1KO)を作成した。それぞれ高脂肪食で飼育し、耐糖能・インスリン感受性を評価した。M-HmgcrKOでは耐糖能とインスリン感受性が改善したが、M-Fdft1KOでは耐糖能にもインスリン感受性にも差が認められなかった。またM-HmgcrKOではでは肝臓のトリグリセリド蓄積量が野生型マウスに比較して優位に低下したが、M-Fdft1KOでは有意な差が認められなかった。M-HmgcrKOの白色脂肪組織や肝臓では炎症性サイトカインマーカーなどの発現量が有意に低下し、マクロファージの数も減少した。M-Hmgcr由来のマクロファージの遊走能は野生型由来マクロファージのそれに比較して低下しており、geranylgeranylpyrophosphate (GGPP)の添加で正常化したが、コレステロールやfarnesylpyrophosphase (FPP)添加では改善しなかった。マクロファージのHmgcrの欠損は低分子G蛋白のisoprenylationの低下を介して、マクロファージの遊走能が低下したと推測した。しかし、RhoA、RhoB、Rac1、cdc４２の細胞膜と細胞質の局在を調べると、予想に反して、RhoAとRac1の膜分画への分布が増加していた。逆説的ではあるがこれらの低分子G蛋白の活性亢進がマクロファージの遊走能が低下をきたし、その結果脂肪組織在住マクロファージや肝臓在住マクロファージの減少を招き、高脂肪食飼育に伴うインスリン抵抗性や脂肪肝の軽減をもたらしたと考えられた。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of myeloid lipoprotein lipase exacerbates adipose tissue fibrosis with collagen VI deposition and hyperlipidemia in leptin-deficient obese mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Yamamuro D, Wakabayashi T, Takei A, Takei S, Nagashima S, Okazaki H, Ebihara K, Yagyu H, Takayanagi Y, Onaka T, Goldberg IJ, Ishibashi S.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 298 ページ: 102322
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.102322
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] AAA-ATPase valosin-containing protein binds the transcription factor SREBP1 and promotes its proteolytic activation by rhomboid protease RHBDL4. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shibuya K, Ebihara K, Ebihara C, Sawayama N, Isoda M, Yamamuro D, Takahashi M, Nagashima S, Ishibashi S.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 298 ページ: 101936
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.101936
  • 査読あり / オープンアクセス