| 研究課題/領域番号 |
19H03713
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立国際医療研究センター |
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研究代表者 |
松本 道宏 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所 糖尿病研究センター 分子代謝制御研究部, 部長 (90467663)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | メチル化酵素 / グルカゴン / 肝糖新生 / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 肝細胞がん / 遺伝子転写 / エピゲノム |
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| 研究成果の概要 |
本研究では、肝細胞においてグルカゴン応答性に発現が誘導される分子であるSETXが、肝糖新生と肝腫瘍形成の制御に果たす役割を検討した。SETXはアセチル化酵素GCN5をメチル化により活性化し、肝糖新生系酵素の遺伝子転写の活性化により肝糖新生を促進させた。またメチル化を介してがん抑制タンパクの機能を抑制し、DNA損傷時の細胞死を抑制しがん化を促進させた。本酵素の基質の網羅的探索から、細胞増殖、タンパク合成、細胞死、ミトコンドリア機能などに関連したタンパクが見いだされた。本酵素は肝糖新生と肝腫瘍形成の促進因子であること、多様なタンパクのメチル化を介して生体機能を制御する可能性が示唆された。
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| 自由記述の分野 |
糖尿病・代謝学
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
これまで知られていなかった本酵素の肝臓における代謝調節ならびにがん化における機能を、分子メカニズムと共に明らかにした。肝糖新生の亢進は糖尿病の高血糖の主な原因であり、肥満・2型糖尿病モデルマウスの肝臓における本酵素の機能抑制により高血糖が改善したことから、本酵素が糖尿病の治療標的となることを初めて示したと言える。肝がんに関しても本酵素は治療ないしは予防の分子標的となる可能性がある。加えて、NAFL/NASH/肝がん発症モデルの肝臓における本酵素の欠損による腫瘍形成の抑制は脂肪肝、炎症、線維化の改善を伴わなかったことから、この腫瘍抑制効果は肝がんのみならず多様ながんへ応用できる可能性がある。
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