分泌蛋白を含む癌微小環境と補体因子による膵胆道癌進展機構の解明と測定系の開発

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03725
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 高野 重紹 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (20436380)
• 研究分担者: 酒井 望 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (70436385) ; 大塚 将之 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (90334185) ; 鈴木 大亮 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (90422229)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 膵癌 / 補体 / 癌周囲微小環境

研究実績の概要

i) 膵癌biomarkerとしてC4BPA測定系樹立を目指し、Hybrid LCA lectin ELISAを構築、溶血、乳糜による干渉実験でも安定した測定値を認めた。その測定系では、術前・術後膵癌患者血清におけるfucosylated C4BPA値は有意に術後低下し、健常人、膵炎、膵癌患者の比較では膵癌患者で有意に高値を示した。
ii) C4BPAとCD40発現とがん免疫担当細胞発現との関連及び臨床病理学的検討を行うと、C4BPAとCD40は癌周囲に共発現を認め、膵癌間質C4BPA発現が高発現の群では有意に予後良好であった。C4BPA高発現かつCD40高発現群では４群間で有意に予後の良い患者群であることがわかった。
iii) 末梢血単核球PBMCを用いて、T細胞分化後にC4BPAが及ぼす免疫担当細胞のsubtypeの変化について検討すると、CD8+ 陽性T細胞が増加することが分かった。さらに、mouse C4BPA peptideを用いても同様の結果を得た。マウス膵癌モデルによる抗がん剤、免疫チェックポイント阻害剤併用のpreclinical studyでは、C4BPA peptide投与群では腫瘍周囲のT cell accumulationと抗腫瘍効果を示した。これらのことから、膵癌でのC4BPA-CD40 axisは膵癌免疫環境で癌進展抑制的に働き治療ターゲットとなる可能性が示唆された。
iv) SILAC-click chemistryを用いた膵癌細胞での網羅的分泌蛋白解析により同定されたCFBは、膵癌組織間質内のCFB発現の多寡で分けると、高発現群は予後不良であり血行性転移再発が多く、さらに、膵癌細胞内のCFB発現をsiRNAにより抑制すると、著しい細胞増殖能の低下を認めた。その理由としてsenescenceに影響し細胞増殖の調整に関わっていることを見出した。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Fucosylated C4b-binding protein α-chain, a novel serum biomarker that predicts lymph node metastasis in pancreatic ductal adenocarcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sogawa K, Yamanaka S, Takano S, Sasaki K, Miyahara Y, Furukawa K, Takayashiki T, Kuboki S, Takizawa H, Nomura F, Ohtsuka M.
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 21 ページ: 127
  • DOI: 10.3892/ol.2020.12388.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Complement factor B regulates cellular senescence and is associated with poor prognosis in pancreatic cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimazaki R, Takano S, Satoh M, Takada M, Miyahara Y, Sasaki K, Yoshitomi H, Kagawa S, Furukawa K, Takayashiki T, Kuboki S, Sogawa K, Motohashi S, Nomura F, Miyazaki M, Ohtsuka M.
  • 雑誌名: Cell Oncol (Dordr) 巻: 44 ページ: 937-950
  • DOI: 10.1007/s13402-021-00614-z.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] C4b-binding protein α-chain enhances antitumor immunity by facilitating the accumulation of tumor-infiltrating lymphocytes in the tumor microenvironment in pancreatic cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sasaki K, Takano S, Tomizawa S, Miyahara Y, Furukawa K, Takayashiki T, Kuboki S, Takada M, Ohtsuka M.
  • 雑誌名: J Exp Clin Cancer Res 巻: 40 ページ: 212
  • DOI: 10.1186/s13046-021-02019-0.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LGR5 induces β-catenin activation and augments tumour progression by activating STAT3 in human intrahepatic cholangiocarcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki K, Kuboki S, Furukawa K, Takayashiki T, Takano S, Ohtsuka M.
  • 雑誌名: Liver Int 巻: 41 ページ: 865-881
  • DOI: 10.1111/liv.14747.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingosine-1-phosphate Receptor-1 Promotes Vascular Invasion and EMT in Hepatocellular Carcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokota T, Nojima H, Kuboki S, Yoshitomi H, Furukawa K, Takayashiki T, Takano S, Ohtsuka M.
  • 雑誌名: J Surg Res 巻: 259 ページ: 200-210
  • DOI: 10.1016/j.jss.2020.11.044.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simultaneous brain and lung metastases of pancreatic ductal adenocarcinoma after curative pancreatectomy: a case report and literature review. (2021)
  • 著者名/発表者名: Oka Y, Takano S, Kouchi Y, Furukawa K, Takayashiki T, Kuboki S, Suzuki D, Sakai N, Kagawa S, Hosokawa I, Mishima T, Konishi T, Kishimoto T, Ohtsuka M.
  • 雑誌名: BMC Gastroenterol. 巻: 21 ページ: 9
  • DOI: 10.1186/s12876-020-01587-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Usefulness of the MALDI-TOF MS technology with membrane filter protocol for the rapid identification of microorganisms in perioperative drainage fluids of hepatobiliary pancreatic surgery. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sogawa K, Takano S, Ishige T, Yoshitomi H, Kagawa S, Furukawa K, Takayashiki T, Kuboki S, Nomura F, Ohtsuka M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 16 ページ: e0246002
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0246002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PTHrP Drives Pancreatic Cancer Growth and Metastasis and Reveals a New Therapeutic Vulnerability. (2021)
  • 著者名/発表者名: Pitarresi JR, Norgard RJ, Chiarella AM, Suzuki K, Bakir B, Sahu V, Li J, Zhao J, Marchand B, Wengyn MD, Hsieh A, Kim IK, Zhang A, Sellin K, Lee V, Takano S, Miyahara Y, Ohtsuka M, Maitra A, Notta F, Kremer R, Stanger BZ, Rustgi AK.
  • 雑誌名: Cancer Discov 巻: 11 ページ: 1774-1791
  • DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1098
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Differential effects of KRAS mutational status on long-term survival according to the timing of colorectal liver metastases. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakai N, Furukawa K, Takayashiki T, Kuboki S, Takano S, Ohtsuka M.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 21 ページ: 412
  • DOI: 10.1186/s12885-021-08144-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphorylated mTOR expression as a predictor of survival after liver resection for colorectal liver metastases. (2021)
  • 著者名/発表者名: Konishi T, Yoshidome H, Shida T, Furukawa K, Takayashiki T, Kuboki S, Takano S, Miyazaki M, Ohtsuka M.
  • 雑誌名: J Surg Oncol 巻: 124 ページ: 598-606
  • DOI: 10.1002/jso.26551
  • 査読あり
• [学会発表] 膵癌周囲微小環境での補体因子が及ぼす膵癌進展機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高野重紹、島崎怜理、佐々木亘亮、吉富秀幸、賀川真吾、古川勝規、高屋敷吏、久保木知、鈴木大亮、酒井 望、三島 敬、大塚将之
  • 学会等名: 第51回 日本膵臓学会学術集会
• [学会発表] フコシル化C4BPAの膵癌血清バイオマーカーとしての意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高野重紹、曽川一幸、古川勝規、高屋敷吏、久保木知、鈴木大亮、 酒井望、細川勇、三島敬、大塚将之
  • 学会等名: 第30回 日本がん転移学会学術集会・総会
• [学会発表] C4BPA enhances antitumor immunity by the accumulation of tumor-infiltrating lymphocytes in pancreatic cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Shigetsugu Takano, Kosuke Sasaki, Masayuki Ohtsuka
  • 学会等名: 第80回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] 宿主免疫応答と補体因子による膵癌進展機構の解明と治療への応用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高野重紹、佐々木亘亮、島崎怜理、古川勝規、高屋敷吏、久保木知、 鈴木大亮、酒井 望、細川 勇、三島 敬、小西孝宜、大塚将之
  • 学会等名: 第52回 日本膵臓学会学術集会