胃癌症例層別化に基づいた発癌本態解明と新規治療戦略の構築

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03726
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 金田 篤志 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (10313024)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 胃癌 / エピゲノム / Epstein-Barrウイルス

研究実績の概要

本研究ではエピゲノム特性を用いた胃癌症例層別化に基づいて、胃癌サブタイプの発癌分子基盤を解明することを目的とした研究を行う。胃癌検体および非腫瘍性胃粘膜検体を用いてピロリ菌やEBVの感染の有無を評価し、またDNAメチル化およびエクソン変異について網羅的解析を行い胃癌標本の層別化を順調に進めている。さらにHi-C解析を正常胃細胞2個、胃癌細胞株14個に対して行い、クロマチン3次元構造の網羅的解析を行った。活性化/不活化領域（A/Bコンパートメント）を解析したところ、EBV胃癌にのみ特異的なコンパートメント変化を認めた。驚くべきことにBからAに異常活性化する領域は、感染EBVゲノムがヒトゲノムにエピソーマルDNAとして結合した領域に合致した。胃細胞にEBVを感染させるin vitro実験系を用いて検証すると、EBVゲノムはヒトゲノムのヘテロクロマチンに結合し、その領域では不活化マークであるH3K9me3修飾が消失し、新たにエンハンサー活性化マークであるH3K4me1やH3K27ac修飾を獲得していた。その領域と周辺ゲノムの近接関係を解析するため4C-seqを行うと、この異常活性化エンハンサー領域は周囲のユークロマチン領域にある遺伝子プロモーター領域と新たな近接関係を構築していた。これらの近傍遺伝子はがん関連遺伝子を含み、その遺伝子のノックダウンや、異常活性化するエンハンサー領域をCRISPRで削ることで細胞増殖の低下を認めた。このように、発癌ウイルスによる全く新たなエピジェネティック胃癌発癌機構「エンハンサー侵襲」を発見することに成功した[Nat Genet 52:919, 2020]。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

エピゲノム特性を用いた胃癌症例層別化に基づいて、胃癌サブタイプの発癌分子基盤を解明することを目的とした研究を進めており、胃癌標本の層別化について計画通り順調に進んでいる。Hi-Cによるクロマチン3次元構造の解析を行い、予想だにしなかった新たな発癌機構を解明することができた。エピゲノム変化によるエンハンサーの活性化や周囲の遺伝子発現変化は想定していたが、ヘテロクロマチンが破綻して内部でサイレンシングしていた不活化エンハンサーが異常活性化するなどのダイナミックな変化や、外来DNAの結合がその原因となっているなど、胃癌や癌を超えた、生命現象としての新発見となった。

今後の研究の推進方策

胃発癌に重要なエピゲノム変化や、その下流遺伝子を同定しつつあり、さらなる詳細な機能解析を進めるとともに、それらを標的とする阻害化合物について投与・検証実験を行って治療応用への礎を築く。

研究成果

• [国際共同研究] Duke-NUS/Genome Institute of Singapore/Cancer Science Institute of Singapore(シンガポール)
  • 国名: シンガポール
  • 外国機関名: Duke-NUS/Genome Institute of Singapore/Cancer Science Institute of Singapore
• [国際共同研究] Yonsei Cancer Center,(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: Yonsei Cancer Center,
• [雑誌論文] Transcriptional dysregulation by aberrant enhancer activation and rewiring in cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Okabe Atsushi、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 ページ: 2081～2088
  • DOI: 10.1111/cas.14884
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic alterations in squamous cell lung cancer associated with idiopathic pulmonary fibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Hata Atsushi、Nakajima Takahiro、Matsusaka Keisuke、Fukuyo Masaki、Nakayama Manabu、Morimoto Junichi、Ito Yuki、Yamamoto Takayoshi、Sakairi Yuichi、Rahmutulla Bahityar、Ota Satoshi、Wada Hironobu、Suzuki Hidemi、Iwata Takekazu、Matsubara Hisahiro、Ohara Osamu、Yoshino Ichiro、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1002/ijc.33499
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of AR-V7 downstream genes commonly targeted by AR/AR-V7 and specifically targeted by AR-V7 in castration resistant prostate cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugiura Masahiro、Sato Hiroaki、Okabe Atsushi、Fukuyo Masaki、Mano Yasunobu、Shinohara Ken-ichi、Rahmutulla Bahityar、Higuchi Kosuke、Maimaiti Maihulan、Kanesaka Manato、Imamura Yusuke、Furihata Tomomi、Sakamoto Shinichi、Komiya Akira、Anzai Naohiko、Kanai Yoshikatsu、Luo Jun、Ichikawa Tomohiko、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Translational Oncology 巻: 14 ページ: 100915～100915
  • DOI: 10.1016/j.tranon.2020.100915
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Epigenetic modifications in prostate cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Sugiura Masahiro、Sato Hiroaki、Kanesaka Manato、Imamura Yusuke、Sakamoto Shinichi、Ichikawa Tomohiko、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: International Journal of Urology 巻: 28 ページ: 140～149
  • DOI: 10.1111/iju.14406
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cross-species chromatin interactions drive transcriptional rewiring in Epstein?Barr virus?positive gastric adenocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Okabe Atsushi、Huang Kie Kyon、Matsusaka Keisuke、Fukuyo Masaki、Xing Manjie、Ong Xuewen、Hoshii Takayuki、Usui Genki、Seki Motoaki、Mano Yasunobu、Rahmutulla Bahityar、Kanda Teru、Suzuki Takayoshi、Rha Sun Young、Ushiku Tetsuo、Fukayama Masashi、Tan Patrick、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 52 ページ: 919～930
  • DOI: 10.1038/s41588-020-0665-7
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Differential gene analysis during the development of obliterative bronchiolitis in a murine orthotopic lung transplantation model: A comprehensive transcriptome-based analysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Hata A, Suzuki H, Nakajima T, Fujiwara T, Shiina Y, Kaiho T, Toyoda T, Inage T, Ito T, Sakairi Y, Tamura H, Wada H, Yamada Y, Chiyo M, Matsusaka K, Fukuyo M, Shinohara K, Itoga S, Motohashi S, Matsushita K, Kaneda A, Yoshino I.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 ページ: e0232884
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0232884
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High expression of CXCL14 is a biomarker of lung adenocarcinoma with micropapillary pattern (2020)
  • 著者名/発表者名: Sata Yuki、Nakajima Takahiro、Fukuyo Masaki、Matsusaka Keisuke、Hata Atsushi、Morimoto Junichi、Rahmutulla Bahityar、Ito Yuki、Suzuki Hidemi、Yoshino Ichiro、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 ページ: 2588～2597
  • DOI: 10.1111/cas.14456
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Higher methylation subtype of malignant melanoma and its correlation with thicker progression and worse prognosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Yosuke、Matsusaka Keisuke、Fukuyo Masaki、Rahmutulla Bahityar、Matsue Hiroyuki、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 9 ページ: 7194～7204
  • DOI: 10.1002/cam4.3127
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epstein‐Barr virus‐positive gastric cancer involves enhancer activation through activating transcription factor 3 (2020)
  • 著者名/発表者名: Asakawa Yuta、Okabe Atsushi、Fukuyo Masaki、Li Wenzhe、Ikeda Eriko、Mano Yasunobu、Funata Sayaka、Namba Hiroe、Fujii Takahiro、Kita Kazuko、Matsusaka Keisuke、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 ページ: 1818～1828
  • DOI: 10.1111/cas.14370
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stratification of HPV‐associated and HPV‐negative oropharyngeal squamous cell carcinomas based on DNA methylation epigenotypes (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Takuya、Matsusaka Keisuke、Misawa Kiyoshi、Ota Satoshi、Fukuyo Masaki、Rahmutulla Bahityar、Kunii Naoki、Sakurai Daiju、Hanazawa Toyoyuki、Matsubara Hisahiro、Okamoto Yoshitaka、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 146 ページ: 2460～2474
  • DOI: 10.1002/ijc.32890
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of epigenetic markers to predict irradiation efficacy against oropharyngeal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa Tomoya、Nakagawa Takuya、Matsusaka Keisuke、Fukuyo Masaki、Mima Masato、Misawa Kiyoshi、Rahmutulla Bahityar、Ikeda Jun‐ichiro、Hanazawa Toyoyuki、Okamoto Yoshitaka、Kaneda Atsushi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 ページ: 1407～1416
  • DOI: 10.1111/cas.14338
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Viral genome rewires heterochromatin and enhancers of host genome to induce tumorigenesis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaneda A
  • 学会等名: The 79th Annual Meeting of the Japan Cancer Association.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Epstein-Barr ウイルスはヘテロクロマチンを破綻させて癌原遺伝子を活性化するエピ変異原である (2020)
  • 著者名/発表者名: 金田篤志
  • 学会等名: 日本環境変異原学会第49回大会
  • 招待講演
• [図書] ウイルスがホスト細胞のヘテロクロマチンを活性化し発がんさせる (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡部篤史、金田篤志
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 羊土社
• [図書] エピジェネティクスの疾患 (2020)
  • 著者名/発表者名: 金田篤志
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 朝倉書店
• [図書] がんのエピゲノム異常 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤広明、金田篤志
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医歯薬出版
• [備考] 分子腫瘍学 - 千葉大学大学院医学研究院・医学部
  • URL: https://www.m.chiba-u.ac.jp/class/moloncol/news.html