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2021 年度 実績報告書

胃癌症例層別化に基づいた発癌本態解明と新規治療戦略の構築

研究課題

研究課題/領域番号 19H03726
研究機関千葉大学

研究代表者

金田 篤志  千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (10313024)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワード胃癌 / エピゲノム / Epstein-Barrウイルス
研究実績の概要

本研究ではエピゲノム特性を用いた胃癌症例層別化に基づいて、胃癌サブタイプの発癌分子基盤を解明することを目的とした研究を行う。胃癌検体および非腫瘍性胃粘膜検体を用いてピロリ菌やEBVの感染の有無を評価し、またDNAメチル化およびエクソン変異について網羅的解析を行い胃癌標本の層別化を順調に進めている。前年度までにHi-C解析によるクロマチン3次元構造の網羅的解析では、EBV胃癌においてEBVゲノムがホストゲノムのヘテロクロマチンに結合し、結合領域を異常活性化することでその周囲の癌関連遺伝子を異常亢進する全く新たなエピジェネティック胃癌発癌機構「エンハンサー侵襲」を報告している[Nat Genet52:919, 2020]。本年度はEBV胃癌のトランスクリプトームの網羅的解析によりWntシグナルの有意な亢進を同定し、EBV胃癌細胞株においても正常胃上皮細胞と比較してβカテニンの活性化を伴ってWntシグナルが亢進していることを認めた。EBV胃癌細胞株およびin vitro EBV感染モデルの網羅的エピゲノム解析により、活性化したエンハンサー領域において転写因子EHFモチーフが有意に濃縮していること、およびEHFの発現亢進を認めた。EBV蛋白LMP2が、STAT3をリン酸化し、p-STAT3がEHF遺伝子のプロモーターおよびエンハンサーに結合することによりEHF発現を誘導していた。EHFの下流標的遺伝子は有意にWntシグナル関連遺伝子を含み、STAT3, EHF, 下流標的遺伝子のノックダウンによりEBV胃癌細胞株の増殖は有意に低下した。またSTAT3ノックダウンによる増殖低下は、EHFの強制発現によりレスキューされ、EBV胃癌におけるLMP2A-STAT3-EHF axisとWntシグナルの重要性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2022 2021 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 2件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 4件、 招待講演 2件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] Duke-NUS Medical School/Genome Institute of Singapore/Cancer Science Institute of Singapore(シンガポール)

    • 国名
      シンガポール
    • 外国機関名
      Duke-NUS Medical School/Genome Institute of Singapore/Cancer Science Institute of Singapore
  • [雑誌論文] A Point Mutation R122C in RUNX3 Promotes the Expansion of Isthmus Stem Cells and Inhibits Their Differentiation in the Stomach2022

    • 著者名/発表者名
      4.Douchi D, Yamamura A, Matsuo J, Lee J-W, Nuttonmanit N, Melissa Lim YH, Suda K, Shimura M, Chen S, Pang S, Kohu K, Kaneko M, Kiyonari H, Kaneda A, Yoshida H, Taniuchi I, Osato M, Yang H, Unno M, Bok-Yan So J, Yeoh KG, Huey Chuang LS, Bae S-C, Ito Y
    • 雑誌名

      Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology

      巻: 13 ページ: 1317~1345

    • DOI

      10.1016/j.jcmgh.2022.01.010

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] ARID1A loss-of-function induces CpG island methylator phenotype2022

    • 著者名/発表者名
      Yamada Harumi、Takeshima Hideyuki、Fujiki Ryoji、Yamashita Satoshi、Sekine Shigeki、Ando Takayuki、Hattori Naoko、Okabe Atsushi、Yoshikawa Takaki、Obama Kazutaka、Katai Hitoshi、Kaneda Atsushi、Ushijima Toshikazu
    • 雑誌名

      Cancer Letters

      巻: 532 ページ: 215587~215587

    • DOI

      10.1016/j.canlet.2022.215587

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Transcriptional dysregulation by aberrant enhancer activation and rewiring in cancer2021

    • 著者名/発表者名
      Okabe Atsushi、Kaneda Atsushi
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 112 ページ: 2081~2088

    • DOI

      10.1111/cas.14884

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Activation of EHF via STAT3 phosphorylation by LMP2A in Epstein‐Barr virus?positive gastric cancer2021

    • 著者名/発表者名
      Li Wenzhe、Okabe Atsushi、Usui Genki、Fukuyo Masaki、Matsusaka Keisuke、Rahmutulla Bahityar、Mano Yasunobu、Hoshii Takayuki、Funata Sayaka、Hiura Nobuhiro、Fukayama Masashi、Tan Patrick、Ushiku Tetsuo、Kaneda Atsushi
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 112 ページ: 3349~3362

    • DOI

      10.1111/cas.14978

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Virus?host interactions in carcinogenesis of Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma: Potential roles of lost ARID1A expression in its early stage2021

    • 著者名/発表者名
      Abe Hiroyuki、Kunita Akiko、Otake Yuya、Kanda Teru、Kaneda Atsushi、Ushiku Tetsuo、Fukayama Masashi
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 16 ページ: e0256440

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0256440

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] ウイルス感染に襲撃されるホスト細胞のエピゲノム2021

    • 著者名/発表者名
      金田篤志
    • 学会等名
      第1回日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー感染症学会
    • 招待講演
  • [学会発表] Epigenomic and transcriptional rewiring by oncovirus infection2021

    • 著者名/発表者名
      Atsushi Kaneda
    • 学会等名
      80th Annual Meeting of Japan Cancer Association
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Analyses of gastric cancer risk in a cohort of 4,257 asymptomatic population and accumulated DNA methylation2021

    • 著者名/発表者名
      Genki Usui, Keisuke matsusaka, Masaki Fukuyo, Bahityar Rahmutulla, Eiji Sakai, Tetsuo Ushiku, Atsushi Kaneda
    • 学会等名
      80th Annual Meeting of Japan Cancer Association
    • 国際学会
  • [学会発表] Tissue-wide analysis of chromatin structural aberrations induced by oncovirus infection2021

    • 著者名/発表者名
      Atsushi Okabe, Takahiro Fjii, Harue Mizokami, Keisuke Matsusaka, Masaki Fukuyo, Bahityar Rahmutulla, Patrick Tan, Atsushi Kaneda
    • 学会等名
      80th Annual Meeting of Japan Cancer Association
    • 国際学会
  • [学会発表] Heterochromatin disruption and chromatin structural rewiring induced by Epstein-Barr virus infection in gastric adenocarcinoma2021

    • 著者名/発表者名
      Atsushi Okabe, Kie Kyon Huang, Keisuke Matsusaka, Masaki Fukuyo, Takayuki Hoshii, Teru Kanda, Tetsuo Ushiku, Masashi Fukayama, Patrick Tan, Atsushi Kaneda
    • 学会等名
      19th International Symposium on Epstein-Barr Virus and associated diseases
    • 国際学会
  • [学会発表] Activation of EHF and Wnt signaling via STAT3 phosphorylation by LMP2A in Epstein-Barr virus-positive gastric cancer2021

    • 著者名/発表者名
      Atsushi Kaneda, Wenzhe Li, Atsushi Okabe, Genki Usui, Masaki Fukuyo, Keisuke Matsusaka, Bahityar Rahmutulla Nawai, Yasunobu Mano, Sayaka Funata, Takayuki Hoshii, Tetsuo Ushiku, Patrick Tan, Masashi Fukayama
    • 学会等名
      第32回日本消化器癌発生学会
  • [学会発表] 無症候検診コホートを対象とした胃発癌リスク因子の探索と胃粘膜に蓄積したDNAメチル化の解析2021

    • 著者名/発表者名
      臼井源紀,松坂恵介,福世真樹, ラヒムトラ バハテヤリ, 酒井英嗣, 郡司俊秋, 松橋信行, 森川鉄平, 牛久哲男, 金田篤志
    • 学会等名
      第32回日本消化器癌発生学会
  • [備考] 分子腫瘍学 - 千葉大学大学院医学研究院・医学部

    • URL

      https://www.m.chiba-u.ac.jp/class/moloncol/

URL: 

公開日: 2022-12-28  

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