膵癌微小環境のクロストークによる免疫抑制を標的とする次世代ウイルス製剤の開発研究

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03731
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 藤原 俊義 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (00304303)
• 研究分担者: 黒田 新士 岡山大学, 大学病院, 助教 (60633758) ; 吉田 龍一 岡山大学, 大学病院, 助教 (80534768) ; 田澤 大 岡山大学, 大学病院, 准教授 (90415513)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 癌 / 遺伝子 / 細胞・組織 / 医療・福祉 / トランスレーショナルリサーチ

研究実績の概要

本研究では、OBP-301に多機能がん抑制遺伝子であるp53を搭載した次世代型武装化ウイルス製剤 OBP-702の膵癌間質細胞による免疫抑制機構への効果を検証し、免疫担当細胞浸潤の乏しいcold Tumorである膵癌に対する複合免疫療法の前臨床研究を実施する。間質細胞を標的とすることで他の種々の細胞とのクロストークに関わる様々な分子を制御することができ、がん細胞のみを狙った既存のコンセプトとは異なる革新的な治療法の開発につながる可能性がある。

正常ヒト線維芽細胞株（WI-38）とマウス胎児線維芽細胞 (MEF)、膵星細胞株（hPSC-1）およびマウス膵から樹立した膵星細胞（PSC）を使用し、TGF-bあるいはヒト膵癌細胞上清でがん関連線維芽細胞（cancer-associated fibroblast; CAF）誘導可能であった。CAF化した間質細胞のa-SMAやFAP発現を確認し、FBS2%培地で増殖を抑えた環境でCAFへのOBP-301とOBP-702の抗腫瘍効果を比較検討した。OBP-702は、がん細胞上清で刺激しCAF化したhPSC-1細胞に強いp53発現とser15リン酸化を誘導し、有意に強力に殺傷することを明らかにした。その作用機序の解析として、細胞内ウイルス受容体であるRIG-Iの発現変化を検討したが有意な変化はみられなかった。しかし、hTERT発現は増強しており、OBP-702の増殖は促進されている可能性が示唆された。マウス膵星細胞PSCでも、上清かTGF-bでCAF化すると、hTERTとp53発現増強が認められた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

膵星細胞をCAF化することでOBP-702による殺細胞効果が増強し、免疫抑制的な膵癌微小環境を変容させることが可能であるという本研究の仮説の正当性が増す検証できたため、上記の区分を選択した。

今後の研究の推進方策

今後は、CAF化した膵星細胞とクロストークする膵癌細胞の免疫学的活性やがん関連遺伝子発現におけるOBP-702の効果を検証するとともに、マウス同所性膵癌モデルにおけるOBP-702の間質細胞への影響を免疫組織学的解析などを用いて推進する。さらに、膵癌に対する医師主導臨床研究あるいは治験のためのプロトコール作成準備を進める。

研究成果

• [雑誌論文] Immune Modulation by Telomerase-Specific Oncolytic Adenovirus Synergistically Enhances Antitumor Efficacy with Anti-PD1 Antibody. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanaya N, Kuroda S, Kakiuchi Y, Kumon K, Tsumura T, Hashimoto M, Morihiro T, Kubota T, Aoyama K, Kikuchi S, Nishizaki M, Kagawa S, Tazawa H, Mizuguchi H, Urata Y, Fujiwara T.
  • 雑誌名: Molecular Therapy 巻: 28 ページ: 794-804
  • DOI: 10.1016/j.ymthe.2020.01.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oncolytic Virus-Mediated Targeting of the ERK Signaling Pathway Inhibits Invasive Propensity in Human Pancreatic Cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Koujima T, Tazawa H, Ieda T, Araki H, Fushimi T, Shoji R, Kuroda S, Kikuchi S, Yoshida R, Umeda Y, Teraishi F, Urata Y, Mizuguchi H, Fujiwara T.
  • 雑誌名: Molecular Therapy-Oncolytics 巻: 17 ページ: 107-117
  • DOI: 10.1016/j.omto.2020.03.016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of AZIN1 RNA editing is a novel mechanism that promotes invasive potential of cancer-associated fibroblasts in colorectal cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeda S, Shigeyasu K, Okugawa Y, Yoshida K, Mori Y, Yano S, Noma K, Umeda Y, Kondo Y, Kishimoto H, Teraishi F, Nagasaka T, Tazawa H, Kagawa S, Fujiwara T, Goel A.
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 444 ページ: 127-135
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2018.12.009.
  • 査読あり
• [雑誌論文] PD-L1 expression combined with microsatellite instability/CD8+ tumor infiltrating lymphocytes as a useful prognostic biomarker in gastric cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Morihiro T, Kuroda S, Kanaya N, Kakiuchi Y, Kubota T, Aoyama K, Tanaka T, Kikuchi S, Nagasaka T, Nishizaki M, Kagawa S, Tazawa H, Fujiwara T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 4633
  • DOI: 10.1038/s41598-019-41177-2.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Visualization of epithelial-mesenchymal transition in an inflammatory microenvironment-colorectal cancer network. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ieda T, Tazawa H, Okabayashi H, Yano S, Shigeyasu K, Kuroda S, Ohara T, Noma K, Kishimoto H, Nishizaki M, Kagawa S, Shirakawa Y, Saitou T, Imamura T, Fujiwara T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 16378
  • DOI: 10.1038/s41598-019-52816-z.
  • 査読あり / オープンアクセス