難治性消化器癌に対する治療抵抗性克服による新規集学的免疫治療戦略の開発

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03734
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 庄 雅之 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (50364063)
• 研究分担者: 國安 弘基 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (00253055) ; 赤堀 宇広 奈良県立医科大学, 医学部, 学内講師 (10423922) ; 中川 顕志 奈良県立医科大学, 医学部附属病院, 研究員 (30812341) ; 長井 美奈子 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (80646092)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 消化器癌 / 難治癌 / 免疫療法 / 治療抵抗性 / 腫瘍内浸潤リンパ球

研究実績の概要

2022年度は継続して当初の研究計画および前年度からの研究結果に基づき研究を遂行した．予定していた前臨床研究を行うために，Patient-Derived Xenograft mouse Model(PDX-M)の作成に取り組み，成功し得た．手術時の切除標本から単離した膵癌組織をヌードマウスの皮下に移植し，数世代にわたる継代を重ねて，膵癌組織再構成系を作成できるし得た．この腫瘍は組織学的にも元腫瘍と類似し，腫瘍としての増殖率も変わらずに維持し得ることを確かめた．このPDX-Mモデルを用いて，抗腫瘍効果を示す物質Xを投与する治療実験を行い，前臨床モデルとしての有用性を確認した．同時に有害事象の検討をできることも確認した．また前年度に引き続き，難治癌としての胆道癌，再発肝細胞癌，さらには希少小児腫瘍においても，治療抵抗性マーカーとしての腫瘍細胞CD200発現の免疫組織染色を行い，臨床病理学的因子との関連性について検討を行っ結果，概ね一致した普遍的な結果を得た．治療抵抗性考えられる症例では，有意にCD200発現が高く，またCD200発現陽性群の予後は陰性群に比して有意に不良であった．また，CD4, CD8，CD45RO陽性TILはCD200 陽性群で陰性群に比していずれも有意に少なかった．以上から多くの難治癌において，CD200は宿主免疫回避機構に影響し，さらには治療抵抗性に関わることが示唆された．CD200が新たな消化器癌治療におけるバイオマーカーとなるとともに，治療標的分子としても有用である可能性を確認し得た．これまでに統計解析を終了し，論文投稿中である．今後は新たな免疫分子との相関，関連性の解明や CD200阻害と免疫治療や化学療法，さらには放射線治療との併用療法の相乗効果の検討を慎重にすすめていく予定である．得られた結果に基づき，創薬にも繋げていくことを最終目標としている．

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical significance and functional role of adhesion G-protein-coupled receptors in human pancreatic ductal adenocarcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishiwada S, Shimura T, Yamamura K, Nakagawa K, Nagai M, Nakamura K, Terai T, Yamada S, Fujii T, Kodera Y, Sho M, Goel A.
  • 雑誌名: Br J Cancer. 巻: 128 ページ: 321-330
  • DOI: 10.1038/s41416-022-02057-1.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct role of tumor-infiltrating lymphocytes between synchronous and metachronous colorectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Imazu Y, Matsuo Y, Hokuto D, Yasuda S, Yoshikawa T, Kamitani N, Yoshida C, Sasaki T, Sho M.
  • 雑誌名: Langenbecks Arch Surg. 巻: 408 ページ: 72
  • DOI: 10.1007/s00423-023-02815-6.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Importance of triple tumor markers as biomarkers in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Takagi T, Nagai M, Nishiwada S, Terai T, Yasuda S, Matsuo Y, Doi S, Kohara Y, Sho M.
  • 雑誌名: Ann Gastroenterol Surg. 巻: 7 ページ: 326-335
  • DOI: 10.1002/ags3.12629.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preclinical evaluation of pentagamavunone-1 as monotherapy and combination therapy for pancreatic cancer in multiple xenograft models (2022)
  • 著者名/発表者名: Kamitani N, Nakamae I, Yoneda-Kato N, Kato JY, Sho M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 12 ページ: 22419
  • DOI: 10.1038/s41598-022-26863-y.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integrative analysis identifies activated anti-tumor immune microenvironment in lung metastasis of pancreatic cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, Nishiwada S, Nakagawa K, Nagai M, Terai T, Hokuto D, Yasuda S, Matsuo Y, Doi S, Sho M.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 27 ページ: 948-957
  • DOI: 10.1007/s10147-022-02131-x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptomic Profiling Identifies an Exosomal microRNA Signature for Predicting Recurrence Following Surgery in Patients With Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishiwada S, Cui Y, Sho M, Jun E, Akahori T, Nakamura K, Sonohara F, Yamada S, Fujii T, Han IW, Tsai S, Kodera Y, Park JO, Von Hoff D, Kim SC, Li W, Goel A.
  • 雑誌名: Ann Surg. 巻: 276 ページ: e876-e885.
  • DOI: 10.1097/SLA.0000000000004993.
  • 査読あり
• [学会発表] 膵癌予後予測を目指したネクチンファミリー遺伝子パネルの開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 今津勇輝，西和田敏，吉田千恵子，安田里司，長井美奈子，松尾泰子，寺井太一，土井駿介，小原有一朗，池田直也，庄 雅之
  • 学会等名: 第60回日本癌治療学会学術集会
• [備考] 奈良県立医科大学消化器・総合外科
  • URL: https://www.naramed-u.ac.jp/~1sur/