| 研究課題/領域番号 |
19H03737
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
碓氷 章彦 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (30283443)
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| 研究分担者 |
成田 裕司 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (60378221)
緒方 藍歌 名古屋大学, 医学系研究科, 特任講師 (70718311)
加藤 竜司 名古屋大学, 創薬科学研究科, 准教授 (50377884)
蟹江 慧 名古屋大学, 創薬科学研究科, 助教 (80636407)
荏原 充宏 国立研究開発法人物質・材料研究機構, 国際ナノアーキテクトニクス研究拠点, グループリーダー (10452393)
宇都 甲一郎 国立研究開発法人物質・材料研究機構, 国際ナノアーキテクトニクス研究拠点, 独立研究者 (30597034)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 大動脈瘤 / リコンビナントタンパク / 間葉系幹細胞 / 炎症 |
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| 研究実績の概要 |
高齢化等を背景に、大動脈瘤患者数並びに手術件数は増加している。大動脈瘤に対する人工血管置換術は比較的侵襲が大きく、対象患者は高齢で予備能力の低い患者群で、Shaggy Aorta等重症例では手術適応に苦慮することが多い。従って、新たな低侵襲な治療法の開発が求められている。研究代表者らは、間葉系幹細胞(MSC)静脈内投与による大動脈瘤治療の有効性を示してきた。治癒メカニズムにはMSCのパラクライン作用が示唆され、MSC産生因子の中に抗炎症作用・組織修復に関わる因子としてProgranulin(PGRN)およびSecretory leukocyte proteinase inhibitor (SLPI)の重要性と、それらによる大動脈瘤治療効果の可能性を見出した。本研究は、リコンビナントタンパクrPGRN, rSLPI投与による効果検証を行ったのち、合成ペプチド医薬として大動脈瘤治療の基礎的検討を行い、ペプチド医薬としての有効性を明らかにすることを目的とする。
今年度の計画として、rPGRN, rSLPIによる大動脈瘤治療効果・分子メカニズムについて調べた。大動脈瘤モデルマウスを用いて市販rPGRNまたはrSLPIを腹腔内投与したのち、投与2, 4週間後にエコーで瘤径測定した。比較対象群として生理食塩水を投与した。4週間後に屠殺し、大動脈瘤径や大動脈瘤組織中のタンパク発現量およびMMP-2, MMP-9活性を評価した。その結果、生理食塩水群では継時的に瘤径拡大したのに対し、rSLPI投与群は有意に瘤径拡大が抑制された。また、大動脈瘤組織中の炎症性タンパク発現量を調べたところ、生理食塩水群に比べrSLPI投与群でIL-1β, IL-6, TNF-αの発現量が有意に低下した。また、MMP-2, MMP-9に有意差はなかった。これら結果から、rSLPI投与による大動脈瘤拡大進展抑制の可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の計画通りに進んでいることから、おおむね順調に進展していると判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
rSLPI腹腔内投与で抗炎症効果や瘤径拡大抑制効果を認めたことから、その治癒メカニズムについて明らかにする。
すなわち、rSLPIまたはsaline投与して4週間後に屠殺したマウスの大動脈瘤組織からタンパクを抽出し、大動脈瘤で関連が報告されているシグナル 伝達経路 NF-kBやJNK, Smad, Aktなどのリン酸化タンパクレベルの変化についELISA kitを用いて調べる。
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