| 研究課題/領域番号 |
19H03737
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
碓氷 章彦 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (30283443)
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| 研究分担者 |
荏原 充宏 国立研究開発法人物質・材料研究機構, 国際ナノアーキテクトニクス研究拠点, グループリーダー (10452393)
宇都 甲一郎 国立研究開発法人物質・材料研究機構, 国際ナノアーキテクトニクス研究拠点, 独立研究者 (30597034)
加藤 竜司 名古屋大学, 創薬科学研究科, 准教授 (50377884)
成田 裕司 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (60378221)
緒方 藍歌 名古屋大学, 医学系研究科, 特任講師 (70718311)
蟹江 慧 名古屋大学, 創薬科学研究科, 助教 (80636407)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 大動脈瘤 / リコンビナントタンパク / 抗炎症 / シグナル伝達 / リン酸化 |
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| 研究実績の概要 |
高齢化等を背景に、大動脈瘤患者数並びに手術件数は増加している。大動脈瘤に対する人工血管置換術は比較的侵襲が大きく、対象患者は高齢で予備能力の低い患者群で、Shaggy Aorta等重症例では手術適応に苦慮することが多い。従って、新たな低侵襲な治療法の開発が求められている。研究代表者らは、間葉系幹細胞(MSC)静脈内投与による大動脈瘤治療の有効性を示してきた。治癒メカニズムにはMSCのパラクライン作用が示唆され、MSC産生因子の中に抗炎症作用・組織修復に関わる因子としてProgranulin(PGRN)およびSecretory leukocyte proteinase inhibitor (SLPI)の重要性と、それらによる大動脈瘤治療効果の可能性を見出した。本研究では、リコンビナントタンパクrPGRNとrSLPI投与による大動脈瘤治療効果および分子メカニズムを明らかにしたのち、rPGRN, rSLPI由来の合成ペプチド医薬創薬による新たな低侵襲大動脈瘤治療法の開発と外科治療への応用を試みる。
これまでのrPGRN, rSLPI腹腔内投与による効果の検証において、 生理食塩水を投与したcontrol群に比べて、rSLPI投与群で抗炎症効果や大動脈瘤拡大進展抑制効果が得られた。このことから、rSLPI投与による大動脈瘤拡大進展抑制のメカニズムをあきらかにするため、本年度では、大動脈瘤組織中タンパクを抽出し、大動脈瘤で関連が報告されているシグナル伝達経路NF-kB, JNKやSTAT, Smad, Akt, ERKなど のキナーゼやリン酸化タンパクについてELISA kitを用いて調べた。
その結果、control群に比べ、rSLPI投与群でJNKおよびNF-kBのリン酸化タンパクの発現量が有意に低下していたことがわかった。JNKとNF-kBは炎症を引き起こす細胞内情報伝達系で重要な役割を果たす。rSLPI投与によってこれらシグナル経路の発現レベルが低下したことで抗炎症に働き、瘤進展拡大を抑制したと考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の計画通り遂行していることから、おおむね順調に進展していると判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
rSLPIのアミノ酸配列をリファレンスに合成ペプチド医薬候補を探索する。その後、候補となった合成ペプチド医薬による大動脈瘤治療効果を明らかにする。しかしペプチドは体内で分解されやすいため、効果を持続させるためのDDSメディカルデバイス（例えば大動脈瘤拡大予防ラッピング材料やナノ粒子による静脈内・皮下投与など）の開発を行う。
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