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2020 年度 実績報告書

大動脈弁石灰化における骨芽細胞分化マスターレギュレーターの同定と機能阻害剤の開発

研究課題

研究課題/領域番号 19H03740
研究機関愛媛大学

研究代表者

泉谷 裕則  愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (90419200)

研究分担者 坂上 倫久  愛媛大学, 医学系研究科, 講師(特定教員) (20709266)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2023-03-31
キーワード大動脈弁狭窄症 / AS / 石灰化 / 間質細胞 / 骨芽細胞
研究実績の概要

大動脈弁狭窄症(AS)は大動脈弁組織が石灰化および線維化を起こすことで弁狭窄に至る疾患である。ASは先天的に起きやすい場合と加齢に伴って起こる場合とに大別される。近年、世界各国でAS発症の分子メカニズムの解析が精力的に行われているが、いまだその機序は明らかではなく、AS石灰化予防治療薬も存在しない。これまで我々は、大動脈弁組織を構成する細胞群の中でも間葉系細胞に着目し、石灰化に至る過程について解析を進めてきた。弁に存在する間葉系細胞は、vimentinやCD34陽性となる細胞で、大動脈弁間質の環境維持に貢献する。しかし、大動脈弁間質細胞が様々な炎症などの刺激により骨芽細胞に分化すると石灰化に至ると言われている。本研究ではその石灰化を誘導するマスター制御因子の同定を目指して、臨床検体を出発点とした創薬開発への応用を目指した研究を進めている。前年度においてsiRNAライブラリーを用いた骨芽細胞分化促進活性を持つ遺伝子の網羅的スクリーニングによって同定したタンパク質群に対して、その生体内での機能的役割を明らかにするためにノックアウトマウスを用いてin vivoにおける役割を解析した。ワイヤーで弁組織を損傷させたマウスにおいてはヒトAS同様のエコー所見を呈し、さらに大動脈弁組織においてはRUNX2陽性の骨芽細胞の出現を認めた。なお、ノックアウトマウスの解析においては現在動物数を増やして実験を進行中である。一方、臨床検体から得られた弁間質細胞から新たな疾患治療ターゲット分子の探索研究についても継続して実施しており、本年度ではヒトAS石灰化組織周辺の間質細胞に強発現する新たな薬剤標的分子を見いだすことに成功した。現在当該タンパク質が発現する細胞種の同定を進めている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究に計画した分子から細胞、さらには動物実験レベルに至るまで、全ての実験過程を引き続き継続できている中、さらに新しい薬剤候補分子の同定にも成功した。

今後の研究の推進方策

現在進行中のAS治療標的となる候補タンパク質に対する遺伝子欠損マウスの機能的解析を継続して推進する。また今後は分泌タンパク質にも着目し、ASマーカータンパク質としての可能性についても検討を重ねる。さらに引き続き、石灰化組織特異的に高発現するタンパク質を探索し、新しいAS治療候補分子としての可能性を探る予定としている。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2021 2020 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 3件、 査読あり 3件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Pathological Evidence of Native Aortic Valve Injury After Impella Support2021

    • 著者名/発表者名
      Higashi Haruhiko、Nishimura Takashi、Aono Jun、Sakaue Tomohisa、Kurata Mie、Izutani Hironori、Yamaguchi Osamu
    • 雑誌名

      Circulation: Heart Failure

      巻: 14 ページ: 14(2):e007571.

    • DOI

      10.1161/CIRCHEARTFAILURE.120.007571

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Active aneurysm thrombosis after Kawasaki disease in an adult: Insight into anticoagulation therapy2021

    • 著者名/発表者名
      Akazawa Yusuke、Inaba Shinji、Sakaue Tomohisa、Kurata Mie、Aono Jun、Yasugi Takumi、Moritani Tomozo、Nishiyama Hikaru、Higaki Takashi、Eguchi Mariko、Yamaguchi Osamu
    • 雑誌名

      Journal of Cardiology Cases

      巻: 23 ページ: 206~209

    • DOI

      10.1016/j.jccase.2020.11.005

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Valve Interstitial Cell-Specific Cyclooxygenase-1 Associated With Calcification of Aortic Valves2020

    • 著者名/発表者名
      Sakaue Tomohisa、Hamaguchi Mika、Aono Jun、Nakashiro Koh-ichi、Shikata Fumiaki、Kawakami Natsuki、Oshima Yusuke、Kurata Mie、Nanba Daisuke、Masumoto Junya、Yamaguchi Osamu、Higashiyama Shigeki、Izutani Hironori
    • 雑誌名

      The Annals of Thoracic Surgery

      巻: 110 ページ: 40~49

    • DOI

      10.1016/j.athoracsur.2019.09.085

    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] Cathepsin-positive macrophages promote stuctural deterioration with calcification2020

    • 著者名/発表者名
      Tomohisa Sakaue
    • 学会等名
      European Association for Cardio-Thoracic Surgery 2020
    • 国際学会
  • [学会発表] Identification of the Master Regulators of Aortic Valve Calcification2020

    • 著者名/発表者名
      Tomohisa Sakaue
    • 学会等名
      The 21st international Vascular Biology Meeting
  • [学会発表] 大動脈弁狭窄症におけるリソソーム酵素の解析2020

    • 著者名/発表者名
      坂上倫久、濱口美香、青野潤、中城公一、倉田美恵、浪口謙治、鹿田文昭、増本純也、山口修、泉谷裕則
    • 学会等名
      第73回日本胸部外科学会定期学術集会
  • [備考] 愛媛大学大学院医学系研究科 心臓血管・呼吸器外科学ホームページ

    • URL

      https://www.m.ehime-u.ac.jp/school/surgery2/

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公開日: 2021-12-27  

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