大動脈解離：細胞老化が招く組織恒常性破綻のメカニズム解明と治療戦略への応用

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03743
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 青木 浩樹 久留米大学, 付置研究所, 教授 (60322244)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 大動脈解離 / 細胞老化 / 炎症応答

研究実績の概要

本研究は、現時点では原因や分子病態が不明かつ致死的な疾患である大動脈解離について、細胞老化の観点から病態を解明することを目的としている。予備的検討から大動脈解離組織では細胞老化関連応答が起こること示されていたため、大動脈解離病態における時間的、空間的な老化細胞の出現を検討した。老化細胞マーカーとして老化関連βガラクトシダーゼ（SAβgal）を用いた。コラーゲン架橋酵素阻害薬βアミノプロピオニトリル（BAPN）とアンジオテンシンIIを浸透圧ポンプにより同時投与して惹起されるマウス大動脈解離モデルを用いた。このモデルでは、解離刺激後3日目以降に解離の発症が始まり、7日目には半数、14日目にはほぼ全てのマウスで大動脈解離を発症する。解離刺激後、発症前の1日目にはSAβgal陽性の老化細胞が大動脈壁の内膜、中膜、外膜に出現していた。その後も老化細胞は14日間の観察期間を通じて観察された。老化細胞が解離病態において果たす役割を明らかにするために、老化細胞除去薬ABT-263をマウスに経口投与した。ABT-263の投与量と細胞老化マーカーInk4aの発現を検討し、最適な投与量を決定した。ABT-263の投与により解離の発症および重症度が抑制された。網羅的遺伝子発現解析から、解離刺激が炎症応答、T細胞およびB細胞の分化・活性化関連応答を惹起し、ABT-263はこれらの応答を抑制することが示された。また、解離刺激は脂質代謝関連遺伝子発現を抑制し、ABT-263がその抑制を開示することが示された。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

炎症関連遺伝子応答遺伝子の発現を解析する試薬の納入が遅延したため、老化細胞と炎症応答の関連の解明が遅延した。納入遅延にはCOVID-19による物流停滞が影響したと思われた。

今後の研究の推進方策

炎症関連遺伝子の発現を網羅的かつ定量的に見る解析手法を用いることで研究の加速を図る。COVID-19の今後の推移と影響は予断を許さないが、適切な研究戦略や解析方法を採用することで研究の完遂を目指す。

研究成果

• [雑誌論文] Ying and Yang of Stat3 in pathogenesis of aortic dissection (2021)
  • 著者名/発表者名: Aoki Hiroki、Majima Ryohei、Hashimoto Yohei、Hirakata Saki、Ohno-Urabe Satoko
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 77 ページ: 471～474
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2020.10.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High Salt Intake Worsens Aortic Dissection in Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishida Norifumi、Aoki Hiroki、Ohno-Urabe Satoko、Nishihara Michihide、Furusho Aya、Hirakata Saki、Hayashi Makiko、Ito Sohei、Yamada Hiroshi、Hirata Yuichiro、Yasukawa Hideo、Imaizumi Tsutomu、Tanaka Hiroyuki、Fukumoto Yoshihiro
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 40 ページ: 189～205
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.119.313336
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Role of Syk in Inflammatory Response of Human Abdominal Aortic Aneurysm Tissue (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanamoto Ryo、Aoki Hiroki、Furusho Aya、Otsuka Hiroyuki、Shintani Yusuke、Tobinaga Satoru、Hiromatsu Shinichi、Fukumoto Yoshihiro、Tanaka Hiroyuki
  • 雑誌名: Annals of Vascular Diseases 巻: 13 ページ: 151～157
  • DOI: 10.3400/avd.oa.20-00009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MRTF-A promotes angiotensin II-induced inflammatory response and aortic dissection in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito Sohei、Hashimoto Yohei、Majima Ryohei、Nakao Eichi、Aoki Hiroki、Nishihara Michihide、Ohno-Urabe Satoko、Furusho Aya、Hirakata Saki、Nishida Norifumi、Hayashi Makiko、Kuwahara Koichiro、Fukumoto Yoshihiro
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 ページ: e0229888
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0229888
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic Deletion of Socs3 in Smooth?Muscle Cells Ameliorates Aortic?Dissection in Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirakata Saki、Aoki Hiroki、Ohno-Urabe Satoko、Nishihara Michihide、Furusho Aya、Nishida Norifumi、Ito Sohei、Hayashi Makiko、Yasukawa Hideo、Imaizumi Tsutomu、Hiromatsu Sinichi、Tanaka Hiroyuki、Fukumoto Yoshihiro
  • 雑誌名: JACC: Basic to Translational Science 巻: 5 ページ: 126～144
  • DOI: 10.1016/j.jacbts.2019.10.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Therapeutic Effect of Rapamycin on Aortic Dissection in Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayashi-Hori Makiko、Aoki Hiroki、Matsukuma Miho、Majima Ryohei、Hashimoto Yohei、Ito Sohei、Hirakata Saki、Nishida Norifumi、Furusho Aya、Ohno-Urabe Satoko、Fukumoto Yoshihiro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 ページ: 3341～3341
  • DOI: 10.3390/ijms21093341
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Focal adhesion kinase promotes tissue destruction in aortic dissection in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Majima R, Aoki H, Hashimoto Y, Hayashi M, Ito S, Ohno-Urabe S, Fukumoto Y
  • 学会等名: Basic Cardiovascular Sciences Scientific Sessions 2020
  • 国際学会
• [学会発表] The role of B cells and IgG in aortic dissection (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Furusho A, Aoki H, Hirakata S, Ito S, Hayashi M, Hashimoto Y, Majima R, Fukumoto Y
  • 学会等名: ESC Congress 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Syk activation is a defense mechanism of aortic wall against aortic dissection (2020)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Aoki H, Majima R, Hayashi M, Nishida N, Ito S, Furusho A, Hirakata S, Ohno-Urabe S, Fukumoto Y
  • 学会等名: ESC Congress 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Regulation of Extracellular Matrix Metabolism in Aortic Dissection (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Aoki H, Ohno-Urabe S, Nishihara M, Furusho A, Hirakata S, Hayashi M, Ito S, Yasukawa H, Fukumoto Y
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] High salt and IL-17A cooperatively worsens aortic dissection in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Aoki H, Ohno-Urabe S, Nishihara M, Furusho A, Hirakata S, Hayashi M, Ito S, Yasukawa H, Fukumoto Y
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] FAK, a mechanosensitive kinase, promotes aortic dissection in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Majima R, Aoki H, Hashimoto Y, Hayashi M, Ito S, Ohno-Urabe S, Fukumoto Y
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会
  • 国際学会
• [学会発表] Syk activation is a defense mechanism of aortic wall against aortic dissection (2020)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Aoki H, Majima R, Hayashi M, Nishida N, Ito S, Furusho A, Hirakata S, Ohno-Urabe S, Fukumoto Y
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会
  • 国際学会