間質液排泄機構にかかわる血管内皮グリコカリックスの機能解析

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03756
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 岡田 英志 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (30402176)
• 研究分担者: 渡邉 崇量 岐阜大学, 医学部附属病院, 助教 (30509435) ; 富田 弘之 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (50509510) ; 宮崎 渚 朝日大学, 歯学部, 准教授 (50550141)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 血管内皮グリコカリックス / 腎不全 / 心不全

研究実績の概要

正常時に血管内に存在するグリコカリックスは炎症により障害され、血管透過性亢進が生じる。この中で浮腫により開大した血管外腔の周辺組織表面を覆うように薄いグリコカリックス層が出現することを確認されている。本研究は血管炎後に血管外に生じるグリコカリックスの由来と役割を明らかにし、浮腫改善による臓器障害抑制を目的とした治療を開発する。
グリコカリックスの成分の一つであるヘパラン硫酸の合成に必須の糖転移酵素であるEXT1を血管内皮特異的にノックアウトしたマウス（VcreEXT1）を作成し、このマウスにおいてはその血管内皮グリコカリックスの構造が破綻し血管内皮細胞の表面が血管内腔に露出していることが確認できた。次にこのマウスにリポ多糖（LPS）LPSを15mg/kgのDoseで腹腔内投与を行ったところ、野生型マウスにおいては生存率が75％であったのに対し、VcreEXT1はその生存率が25％と有意に低下していた。次に体液貯留モデルとして腎亜全摘モデルを用いて血管内皮グリコカリックスの障害を調べたところ、腎臓だけでなく遠隔臓器である肺、心臓、肝臓の血管内皮グリコカリックスは障害されており、間質に血管内皮グリコカリックスが周辺組織を覆うように存在していることを確認できている。また、心不全モデルとしてデルタサルコグリカンノックアウトマウスを用いて同様の検討を行ったところ、腎亜全摘モデルと同様に血管内皮グリコカリックスが他臓器で傷害されていることが確認できている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

体液貯留モデルマウスでの検討が進行中でありおおむね順調に進展している。

今後の研究の推進方策

さらにメカニズムの検討を行っていく。

研究成果

• [雑誌論文] Open penetrating external laryngotracheal injury and abdominal trauma by suicide attempt successfully treated with immediate intervention: A case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Kamidani Ryo、Okada Hideshi、Kato Rina、Nishihori Takesumi、Kuze Bunya、Yoshida Takahiro、Yoshida Shozo、Ogura Shinji
  • 雑誌名: Trauma Case Reports 巻: 32 ページ: 100435～100435
  • DOI: 10.1016/j.tcr.2021.100435
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of FGF10-ERK signal activation suppresses intraductal papillary neoplasm of the bile duct and its associated carcinomas (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomita Hiroyuki、Tanaka Kaori、Hirata Akihiro、Okada Hideshi、Imai Hisashi、Shirakami Yohei、Ohnishi Kotaro、Sugie Shigeyuki、Aoki Hitomi、Hatano Yuichiro、Noguchi Kei、Kanayama Tomohiro、Niwa Ayumi、Suzui Natsuko、Miyazaki Tatsuhiko、Tanaka Takuji、Akiyama Haruhiko、Shimizu Masahito、Yoshida Kazuhiro、Hara Akira
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 34 ページ: 108772～108772
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.108772
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Severe heat stroke complicated by multiple cerebral infarctions: a case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Kamidani Ryo、Okada Hideshi、Kitagawa Yuichiro、Kusuzawa Keigo、Ichihashi Masahiro、Kakino Yoshinori、Oiwa Hideaki、Yasuda Ryu、Fukuta Tetsuya、Yoshiyama Naomasa、Miyake Takahito、Okamoto Haruka、Suzuki Kodai、Yamada Noriaki、Doi Tomoaki、Yoshida Takahiro、Ushikoshi Hiroaki、Kumada Keisuke、Yoshida Shozo、Ogura Shinji
  • 雑誌名: Journal of Medical Case Reports 巻: 15 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s13256-020-02596-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible involvement of Syndecan-1 in the state of COVID-19 related to endothelial injury (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Keiko、Okada Hideshi、Tomita Hiroyuki、Sumi Kazuyuki、Kakino Yoshinori、Yasuda Ryu、Kitagawa Yuichiro、Fukuta Tetsuya、Miyake Takahito、Yoshida Shozo、Suzuki Akio、Ogura Shinji
  • 雑誌名: Thrombosis Journal 巻: 19 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s12959-021-00258-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glucose transporter Glut1 controls diffuse invasion phenotype with perineuronal satellitosis in diffuse glioma microenvironment (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyai Masafumi、Kanayama Tomohiro、Hyodo Fuminori、Kinoshita Takamasa、Ishihara Takuma、Okada Hideshi et al.
  • 雑誌名: Neuro-Oncology Advances 巻: 3 ページ: -
  • DOI: 10.1093/noajnl/vdaa150
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ultrastructural alteration of pulmonary tissue under conditions of high oxygen concentration (2020)
  • 著者名/発表者名: Yano Hirohisa, Kuroda Ayumi, Okada Hideshi et al.
  • 雑誌名: International Journal of Clinical and Experimental Pathology 巻: 13 ページ: 3004-3012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Man with chest pain (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyama Naomasa、Okada Hideshi、Ushikoshi Hiroaki、Kawaguchi Tomonori、Suzuki Kodai、Yoshida Shozo、Ogura Shinji
  • 雑誌名: Journal of the American College of Emergency Physicians Open 巻: 1 ページ: 1767～1768
  • DOI: 10.1002/emp2.12296
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bone Marrow-Derived Mononuclear Cell Transplantation can Reduce Systemic Inflammation and Endothelial Glycocalyx Damage in Sepsis (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsubara Tsunehiro、Umemura Yutaka、Ogura Hiroshi、Matsuura Hiroshi、Ebiharara Takeshi、Matsumoto Hisatake、Yamakawa Kazuma、Shimizu Kentarou、Okada Hideshi、Shimazu Takeshi
  • 雑誌名: Shock 巻: Publish Ahead of Print ページ: -
  • DOI: 10.1097/SHK.0000000000001710
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Galectin-3: A Potential Prognostic and Diagnostic Marker for Heart Disease and Detection of Early Stage Pathology (2020)
  • 著者名/発表者名: Hara Akira、Niwa Masayuki、Kanayama Tomohiro、Noguchi Kei、Niwa Ayumi、Matsuo Mikiko、Kuroda Takahiro、Hatano Yuichiro、Okada Hideshi、Tomita Hiroyuki
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 10 ページ: 1277～1277
  • DOI: 10.3390/biom10091277
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vascular endothelial injury exacerbates coronavirus disease 2019: The role of endothelial glycocalyx protection (2020)
  • 著者名/発表者名: Okada Hideshi、Yoshida Shozo、Hara Akira、Ogura Shinji、Tomita Hiroyuki
  • 雑誌名: Microcirculation 巻: 28 ページ: -
  • DOI: 10.1111/micc.12654
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tenascin-C expression in renal biopsies from patients with tubulointerstitial nephritis and its relation to disease activity and prognosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Izumi Kumiko, Miyazaki Nagisa, Okada Hideshi et al.
  • 雑誌名: International Journal of Clinical and Experimental Pathology 巻: 13 ページ: 1842-1852
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recombinant thrombomodulin protects against LPS‐induced acute respiratory distress syndrome via preservation of pulmonary endothelial glycocalyx (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Kodai、Okada Hideshi et al.
  • 雑誌名: British Journal of Pharmacology 巻: 177 ページ: 4021～4033
  • DOI: 10.1111/bph.15153
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Specific Deletion of p16 with Retention of p19 Enhances the Development of Invasive Oral Squamous Cell Carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishida Kazuhisa、Tomita Hiroyuki、Kanayama Tomohiro、Noguchi Kei、Niwa Ayumi、Kawaguchi Masaya、Miyai Masafumi、Matsuo Mikiko、Imaizumi Yuko、Kato Keizo、Hatano Yuichiro、Hirata Akihiro、Okada Hideshi、Shibata Toshiyuki、Hara Akira
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 190 ページ: 1332～1342
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2020.01.017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In situ nuclear DNA methylation in dilated cardiomyopathy: an endomyocardial biopsy study (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Takatomo、Okada Hideshi、Kanamori Hiromitsu、Miyazaki Nagisa、Tsujimoto Akiko、Takada Chihiro、Suzuki Kodai、Naruse Genki、Yoshida Akihiro、Nawa Takahide、Tanaka Toshiki、Kawasaki Masanori、Ito Hiroyasu、Ogura Shinji、Okura Hiroyuki、Fujiwara Takako、Fujiwara Hisayoshi、Takemura Genzou
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 7 ページ: 493～502
  • DOI: 10.1002/ehf2.12593
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 敗血症診療と輸液 ～グリコカリックスは何を変えたのか？～ (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡田英志
  • 学会等名: 第48回日本救急医学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 血管内皮グリコカリックスの障害は 心不全の再入院・予後を予測できるか？ (2020)
  • 著者名/発表者名: 北川雄一郎、岡田英志、鈴木景子、鈴木昭夫、吉田省造、小倉真治
  • 学会等名: 第48回日本救急医学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Ultrastructural Evidence of Endothelial Glycocalyx Degradation in Septic Vasculitis (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡田英志
  • 学会等名: 第42回血栓止血学会 SPCシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] High concentration oxygen administration injures pulmonary microcirculation (2020)
  • 著者名/発表者名: Ryo Kamidani, Hideshi Okada, Genzou Takemura, Chihiro Takada, Kodai Suzuki, Hirohisa Yano, Ayumi Kuroda, Tetsuya Fukuta, Takahito Miyake, Noriaki Yamada Norihide hide Kanda, Hiroaki Ushikoshi, Shozo Yoshida, Shinji Ogura
  • 学会等名: American Thoracic Society 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Recombinant Thrombomodulin Protect Cardiac Capillary Endothelial Glycocalyx under Experimental Endotoxemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuichiro Kitagawa, Hideshi Okada, Genzou Takemura, Kodai Suzuki, Chihiro Takada, Hiroyuki Tomita, Shigeo Takashima, Tomoaki Doi, Takahiro Yoshida, Hiroaki Ushikoshi, Shozo Yoshida, Shinji Ogura
  • 学会等名: American Thoracic Society 2020
  • 国際学会
• [学会発表] 超微形態からみる微小循環と血管透過性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡田英志
  • 学会等名: 第48回日本集中治療学会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病モデルマウスのグリコカリックス障害と敗血症性血管炎下における炎症細胞の遊走遅延 (2020)
  • 著者名/発表者名: 三瓶想、岡田英志ら
  • 学会等名: 第48回日本救急医学会総会・学術集会
• [図書] New Strategy! 超微形態生理学 ICU輸液がみえるグリコカリックス×アトラス (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡田 英志、富田 弘之
  • 総ページ数: 268
  • 出版者: メジカルビュー社
  • ISBN: 475831781X