| 研究課題/領域番号 |
19H03769
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| 研究機関 | 山梨大学 |
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研究代表者 |
木内 博之 山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (30241623)
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| 研究分担者 |
小泉 修一 山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (10280752)
吉岡 秀幸 山梨大学, 大学院総合研究部, 助教 (20402076)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 脳虚血耐性 / 虚血性神経細胞障害 / ATP |
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| 研究実績の概要 |
虚血耐性は、軽微な虚血の前負荷 (preconditioning)により、引き続く致死的負荷に対して抵抗性を獲得する現象であり、その強力な神経細胞保護効果は、脳梗塞治療開発の観点から注目を集めている。一方、ATPは生体のエネルギー通貨のみならず、神経情報伝達物質としても機能するが、脳虚血後の神経細胞グリア間の情報伝達においてATPとその受容体（P2受容体）が重要な役割を果たすことが近年明らかになっている。我々はpreconditioningがアストロサイト上のATPイオンチャネル内蔵型P2X7受容体の発現を亢進し、これによりHIF-1αを介して神経細胞に虚血耐性を誘導することを初めて明らかにした。しかしながら、P2受容体は、その他多数のサブタイプを有し、神経細胞やミクログリアにも広く発現しているため、ATPとP2受容体を介する情報伝達がいかに虚血耐性現象を制御するか？については十分に解明されていない。
本年度はマウス一過性中大脳動脈閉塞での虚血耐性モデルを確立し、またpreconditioningによるアストロサイトP2X7受容体発現亢進の機序を検討した。虚血モデルは雄性C57Bl/6マウスを用い、先端をコーティングした6-0ナイロン糸を挿入し作成した。15分間虚血によるpreconditioningにより、60分間の致死的虚血への耐性が得られた。本モデルによるpreconditioning後にはアストロサイトに先んじてマイクログリアが活性化されており、これがアストロサイトP2X7受容体の発現亢進に重要な役割を果たしていると考えられた。現在、PLXによるマイクログリア阻害が虚血耐性やアストロサイトP2X7受容体発現に与える影響を検討中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
マウスでの虚血耐性モデルが確立された。本モデルを用いたサンプルから、虚血耐性獲得へのミクログリアの関与が示唆されたため、ミクログリアの阻害実験を行っているところである。
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| 今後の研究の推進方策 |
PLX投与によるミクログリアの阻害が、虚血耐性獲得へ及ぼす影響を検討する。またこの阻害がアストロサイトP2X7発現に及ぼす影響も検討する。更に、ミクログリアがアストロサイトP2X7発現を亢進させる機序も検討する予定である。
これらの実験が終了後には、その他のサブタイプのATP受容体についても検討を進めていく予定である。
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