脊髄損傷後の亜鉛シグナルの役割解明と治療応用

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03771
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 岡田 誠司 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30448435)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 脊髄損傷 / 亜鉛 / マクロファージ

研究実績の概要

亜鉛は生体にとって必要不可欠な微量元素の一つであり、その欠乏は皮膚症状や免疫機能の異常を引き起こすことから亜鉛シグナルは様々な細胞機能に関わっていることが知られている。しかし、脊髄損傷等の中枢神経外傷の病態に与える影響は全く解明されていない。本研究に於いては、レーザーマイクロダイセクションならびにギガシークエンサーを用いたマクロファージやミクログリアなどの細胞を選択的に回収し、網羅的な発現遺伝子解析により、亜鉛シグナルが脊髄損傷後の病態に与える影響を包括的に解明するとともに、補充療法など含めた亜鉛シグナルの制御が新規脊髄損傷治療法の確立に繋がるかを検討する。これまでに、亜鉛トランスポーターであるZIP6が脊髄損傷後の反応性アストロサイトを介した自己修復に重要であることや、損傷部へ浸潤したマクロファージの活性化にZIP8が必須であることを見出した。つまり、直接亜鉛が脊髄損傷の病態形成に影響を与えることを解明した。特に、損傷された脊髄部では亜鉛濃度が上昇していること、さらにこの原因は、末梢血中から亜鉛を取り込んだマクロファージが損傷部へ浸潤し集積していたためであることを突き止めた。また、末梢血中の亜鉛濃度が脊髄損傷の重症度と相関することを臨床データとともに証明し、血清亜鉛濃度が損傷早期における予後バイオマーカーとなりうることを報告した。今後はIRF8がミクログリアの活性化に与える影響を解析するとともに、亜鉛の欠乏や補充がせき損の病態に与える影響について解析する。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

レーザーマイクロダイセクションやセルソーターを用いることにより、浸潤したマクロファージを選択的に採取し、発現遺伝子解析を行う系の確立に成功した。低亜鉛食（0.7mg Zn/100g diet、通常食は3.13mg）給餌によるマウス低亜鉛モデルの安定作成に成功し、脊髄損傷を作成した結果、炎症反応の亢進と有意な運動機能回復の阻害が認められた。予後予測バイオマーカーとしての血清亜鉛濃度の有用性に関する論文は、日本整形外科学会奨励賞を受賞した。

今後の研究の推進方策

末梢血中のマクロファージと損傷部へ浸潤したマクロファージでは細胞内亜鉛濃度が異なっており、低亜鉛マウスでは損傷部の炎症反応が増悪していたことから、亜鉛シグナルがマクロファージの炎症反応や損傷部への浸潤能を制御している可能性が考えられる。このメカニズムを解明するとともに、亜鉛の補充が新しい脊髄損傷治療へ繋がる可能性があるかを検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Surgery-related predictable risk factors influencing postoperative clinical outcomes for thoracic myelopathy caused by ossification of the posterior longitudinal ligament: a multicenter retrospective study (2020)
  • 著者名/発表者名: Saiwai Hirokazu、Okada Seiji、Hayashida Mitsumasa、Harimaya Katsumi、Matsumoto Yoshihiro、Kawaguchi Ken-ichi、Kobayakawa Kazu、Maeda Takeshi、Ohta Hideki、Shirasawa Kenzo、Tsuchiya Kuniyoshi、Terada Kazumasa、Kaji Kouzo、Arizono Takeshi、Saito Taichi、Fujiwara Masami、Iwamoto Yukihide、Nakashima Yasuharu
  • 雑誌名: Journal of Neurosurgery: Spine 巻: 32 ページ: 703～709
  • DOI: 10.3171/2019.10.SPINE19831
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of TLR4 signaling inhibits progression of osteosarcoma by stimulating CD8-positive cytotoxic lymphocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: Yahiro Kenichiro、Matsumoto Yoshihiro、Yamada Hisakata、Endo Makoto、Setsu Nokitaka、Fujiwara Toshifumi、Nakagawa Makoto、Kimura Atsushi、Shimada Eijiro、Okada Seiji、Oda Yoshinao、Nakashima Yasuharu
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 巻: 69 ページ: 745～758
  • DOI: 10.1007/s00262-020-02508-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] The beneficial aspects of spasticity in relation to ambulatory ability in mice with spinal cord injury (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshizaki Shingo、Yokota Kazuya、Kubota Kensuke、Saito Takeyuki、Tanaka Masatake、Konno Dai-jiro、Maeda Takeshi、Matsumoto Yoshihiro、Nakashima Yasuharu、Okada Seiji
  • 雑誌名: Spinal Cord 巻: 58 ページ: 537～543
  • DOI: 10.1038/s41393-019-0395-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Features of Liver Injury Induced by Immune Checkpoint Inhibitors in Japanese Patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Imoto Koji、Kohjima Motoyuki、Hioki Tomonobu、Kurashige Tomoyuki、Kurokawa Miho、Tashiro Shigeki、Suzuki Hideo、Kuwano Akifumi、Tanaka Masatake、Okada Seiji、Kato Masaki、Ogawa Yoshihiro
  • 雑誌名: Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 2019 ページ: 1～12
  • DOI: 10.1155/2019/6391712
  • 査読あり
• [雑誌論文] Post-carbon-ion radiotherapy vertebral pathological fractures in upper cervical primary malignant spinal tumors treated by occipito-cervical fusion (2019)
  • 著者名/発表者名: Baba Satoshi、Matsumoto Yoshihiro、Kawaguchi Kenichi、Iida Keiichiro、Saiwai Hirokazu、Okada Seiji、Matsunobu Akira、Shioyama Yoshiyuki、Nakashima Yasuharu
  • 雑誌名: Archives of Orthopaedic and Trauma Surgery 巻: 139 ページ: 1525～1531
  • DOI: 10.1007/s00402-019-03183-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical results of carbon-ion radiotherapy with separation surgery for primary spine/paraspinal sarcomas (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Yoshihiro、Matsunobu Akira、Kawaguchi Kenichi、Hayashida Mistumasa、Iida Keiichiro、Saiwai Hirokazu、Okada Seiji、Endo Makoto、Setsu Nokitaka、Fujiwara Toshifumi、Baba Shingo、Nomoto Satoshi、Nakashima Yasuharu
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 24 ページ: 1490～1497
  • DOI: 10.1007/s10147-019-01505-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tranexamic acid reduces heme cytotoxicity via the TLR4/TNF axis and ameliorates functional recovery after spinal cord injury (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshizaki Shingo、Kijima Ken、Hara Masamitsu、Saito Takeyuki、Tamaru Tetsuya、Tanaka Masatake、Konno Dai-jiro、Nakashima Yasuharu、Okada Seiji
  • 雑誌名: Journal of Neuroinflammation 巻: 16 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s12974-019-1536-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prone position surgery for a professional sumo wrestler with thoracic ossification of the posterior longitudinal ligament resulting in intraoperative brachial plexus injury by hypertrophic pectoral muscles (2019)
  • 著者名/発表者名: Saiwai Hirokazu、Okada Seiji、Kawaguchi Ken-ichi、Saito Takeyuki、Hayashida Mitsumasa、Matsushita Akinobu、Matsumoto Yoshihiro、Nakashima Yasuharu
  • 雑誌名: Journal of Clinical Neuroscience 巻: 63 ページ: 227～230
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2019.01.047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage centripetal migration drives spontaneous healing process after spinal cord injury (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayakawa Kazu,Ohkawa Yasuyuki,Yoshizaki Shingo,Tamaru Tetsuya,Saito Takeyuki,Kijima Ken,Yokota Kazuya,Hara Masamitsu,Kubota Kensuke,Matsumoto Yoshihiro,Harimaya Katsumi,Ozato Keiko,Masuda Takahiro,Tsuda Makoto,Tamura Tomohiko,Inoue Kazuhide,Edgerton V. Reggie,Iwamoto Yukihide,Nakashima Yasuharu,Okada Seiji
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 5 ページ: eaav5086
  • DOI: 10.1126/sciadv.aav5086
  • 査読あり
• [学会発表] 脊髄損傷後慢性期の損傷部瘢痕除去は、治癒過程を再開させ、治療介入が再び可能となる (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉崎 真吾, 貴島 賢, 田丸 哲弥, 田中 正剛, 今野 大治郎, 中島 康晴, 岡田 誠司
  • 学会等名: 第34回 日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] 脊髄損傷慢性期における瘢痕形成アストロサイトの特性の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田丸哲弥, 吉崎真吾, 畑和宏, 井浦広貴, 岡田誠司, 中島康晴
  • 学会等名: 第34回 日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] 関節拘縮におけるペリオスチンの役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 井浦 広貴, 岡田 誠司, 貴島 賢, 吉崎 真吾, 畑 和宏, 田丸 哲弥, 中島 康晴
  • 学会等名: 第34回 日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] 脊髄損傷後急性期トラネキサム酸投与による運動機能改善メカニズムの解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉崎 真吾, 岡田 誠司, 中島 康晴
  • 学会等名: 第38回日本運動器移植・再生医学研究会