脊髄損傷後の亜鉛シグナルの役割解明と治療応用

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03771
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 岡田 誠司 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (30448435)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 脊髄損傷 / 亜鉛 / マクロファージ

研究実績の概要

亜鉛は体内で合成することが不可能な必須ミネラルであり、その欠乏は皮膚症状や免疫機能の異常を引き起こすことから亜鉛シグナルは様々な細胞機能に関わっていることが知られている。しかし、脊髄損傷等の中枢神経外傷の病態に与える影響は全く解明されていなかった。本研究に於いては、レーザーマイクロダイセクションならびにギガシークエンサーを用いたマクロファージやミクログリアなどの細胞を選択的に回収し、網羅的な発現遺伝子解析により、亜鉛シグナルが脊髄損傷後の病態に与える影響を包括的に解明するとともに、補充療法など含めた亜鉛シグナルの制御が新規脊髄損傷治療法の確立につながるかを検討することである。昨年までの成果により、損傷脊髄部に集積したマクロファージの亜鉛濃度が血中単球と比して有意に上昇していること、血清亜鉛濃度の低下が脊髄損傷後の神経機能の予後予測マーカーとして有用であることを報告した。今年度の成果として、亜鉛欠乏状態では神経機能予後が著しく悪化すること、そのメカニズムとして損傷脊髄部に浸潤する炎症反応細胞の量とともに細胞あたりの炎症生サイトカインの発現量が増加していることを確認した。また、血清亜鉛濃度の推移変化も予後予測マーカーとなりうることなどを見出した。一方、損傷12時間後の末梢血単球の亜鉛濃度は二峰性に区別され、それらのサイトカインやケモカインの発現は有意に異なるため、損傷部へのマクロファージの浸潤にも亜鉛濃度が関与している可能性を明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

海外における脊髄損傷患者の臨床治験でも亜鉛濃度と神経機能予後の相関についての追試がなされ、我々の提唱した知見が支持されている。低亜鉛食給餌によるマウス低亜鉛モデル並びに、亜鉛投与による補給モデルがそれぞれ安定的に作成できるようになり、亜鉛が脊髄損傷の病態に与える影響が明らかになりつつある。

今後の研究の推進方策

最終年度は亜鉛の補充効果が神経予後に影響を与えるかを中心に検討する。まず、損傷後の血清中の亜鉛濃度の推移を明らかにし、どのタイムポイントでの補充が脊髄損傷の病態に影響するのかを検討する。さらに人間では元々の血清亜鉛濃度にばらつきが大きいため、亜鉛濃度の域値も検討する必要があると考えている。

研究成果

• [国際共同研究] CNRS(フランス国立科学研究センター）(フランス)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: CNRS(フランス国立科学研究センター）
• [雑誌論文] Microglial inflammation after chronic spinal cord injury is enhanced by reactive astrocytes via the fibronectin/β1 integrin pathway. (2021)
  • 著者名/発表者名: 5.Yoshizaki S, Tamaru T, Hara M, Kijima K, Tanaka M, Konno D, Matsumoto Y, Nakashima Y, Okada S.
  • 雑誌名: J Neuroinflammation 巻: 18 ページ: 12-
  • DOI: 10.1186/s12974-020-02059-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Shape Factor of the Spinal Cord: A possible predictor of surgical outcome for intradural extramedullary spinal tumors in the thoracic spine. (2021)
  • 著者名/発表者名: 7.Matsumoto Y, Saiwai H, Iida K, Okada S, Endo M, Setsu N, Fujiwara T, Kawaguchi K, Nakashima Y.
  • 雑誌名: Global Spine J 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1177/2192568220982571.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surgery-related predictable risk factors influencing postoperative clinical outcomes for thoracic myelopathy caused by ossification of the posterior longitudinal ligament: a multicenter retrospective study. (2020)
  • 著者名/発表者名: 1.Saiwai H, Okada S, Hayashida M, Harimaya K, Matsumoto Y, Kawaguchi K, Kobayakawa K, Maeda T, Ohta H, Shirasawa K, Tsuchiya K, Terada T, Kaji K, Arizono T, Saito T, Fujiwara M, Iwamoto Y, NakashimaY.
  • 雑誌名: Journal of Neurosurgery Spine. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.3171/2019.10.SPINE19831
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term outcomes of spinal meningioma resection with outer layer of dura preservation technique. (2020)
  • 著者名/発表者名: 4.Saiwai H, Okada S, Hayashida M, Harimaya K, Matsumoto Y, Kawaguchi KI, Iida KI, Kobayakawa K, Yokota K, Maeda T, Tsuchiya K, Arizono T, Saito T, Nakaie K, Iwamoto Y, Nakashima Y.
  • 雑誌名: J Clin Neurosci. 巻: 83 ページ: 68-70
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2020.11.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of TLR4 signaling inhibits progression of osteosarcoma by stimulating CD8-positive cytotoxic lymphocytes. (2020)
  • 著者名/発表者名: 3.Yahiro K, Matsumoto Y, Yamada H, Endo M, Setsu N, Fujiwara T, Nakagawa M, Kimura A, Shimada E, Okada S, Oda Y, Nakashima Y.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother. 巻: 69 ページ: 745-758
  • DOI: 10.1007/s00262-020-02508-9
  • 査読あり
• [学会発表] 脊髄再生研究の現状と課題 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡田誠司
  • 学会等名: 千里ライフサイエンス新適塾
  • 招待講演
• [学会発表] 脊椎脊髄疾患のサイエンス (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡田誠司
  • 学会等名: 沖縄整形外科研修会
  • 招待講演
• [備考] definition of reactive astrocytes
  • URL: doi: 10.1038/s41593-020-00783-4.