| 研究課題/領域番号 |
19H03779
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
石黒 直樹 名古屋大学, 医学系研究科, 招へい教員 (20212871)
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| 研究分担者 |
高橋 伸典 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (20570196)
水野 正明 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院教授 (70283439)
平岩 秀樹 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (70566976)
大野 欽司 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (80397455)
大河原 美静 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (80589606)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | Wnt/βカテニン抑制 / CD44断片化抑制 / Drug repositioning / 変形性関節症 |
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| 研究実績の概要 |
①Wnt/βカテニン阻害によるOA治療薬の開発
昨年に引き続き、1186種のFDA既認可薬を用い、Wntシグナル抑制効果のある薬剤のスクリーニングを行った。既に見出しているRaloxifeneを含めて一貫性のある結果が得られず、再現性に問題のある化合物ばかりであった。これについての考察を行い細胞種による違い、特に軟骨細胞ではWntとDDK-1の活性変化が刺激物質や培養条件（passage等）により異なる挙動を示す可能性を考えた。そこで、従来から着目していたRaloxifeneの軟骨保護作用がWnt/βカテニン阻害作用のみで説明出来ない可能性が示唆された。検討継続の可否について研究者間での議論している。
②ADAM10阻害によるOA治療薬開発
ADAM10 knock out mouseの入手がCovid-19感染症の関係で想定以上に遅れたので実験開始がずれ込んだ。ADAM10阻害効果の陽性対照モデルとして本knock out mouseを使用して、動物実験モデルの最適化を行っている。通常の靭帯断裂モデルは関節軟骨の急性破壊モデルとなるために、十分にCD44断片化モデルには適さない。加齢による慢性的な軟骨破壊を近似するモデルの構築を目的に運動負荷状態での老齢化mouseモデルを検討した。対象に比較してADAM10knock out mouseは軟骨変性の抑制が確認された。ADAM10酵素活性抑制とmRNA発現抑制の両面からスクリーニングを行っている。動物実験モデルは完成したので、今後は速やかに進むと考えている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
理由の一つにCOVID19感染症により大学からの要請により研究活動を縮小したことがある。それに加えて以下の個別の問題があり、予定通り伸展しなかった。
①Wnt/βカテニン阻害によるOA治療薬の開発
新規の化合物発見を期待したが、出来ていない。過去にWnt/βカテニン経路の阻害活性を確認した物質を含めて構造展開の可能性を検討している。スクリーニングを繰り返しても候補化合物の発見に至らず、既存化合物の転用を計るdrug repositioning戦略の限界があり、戦術の見直しが必要である。同様の作用を持つ化合物で臨床試験を始めている製薬企業の進捗状況を注目している。方向性の見直しが必要となる可能性を含め、共同研究者と協議中である。
②ADAM10阻害によるOA治療薬開発
ADAM10阻害による関節軟骨変性予防効果を判定するための動物モデルが完成した。今後はCD44断片化抑制を指標とした酵素活性評価とADMA10ｍRNA発現抑制の両面から化合物を探索する予定である。既にsimvastatin を確認しているが、次期の標的化合物の候補は複数確認されており、これを動物実験に展開する予定である。しかしながら動物実験には運動負荷、老齢化モデルを用いるので効率が悪く、結果を得るのに時間がかかった。
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| 今後の研究の推進方策 |
①Wnt/βカテニン阻害によるOA治療薬の開発
米国で先行しているWnt/βカテニン阻害薬は全身的影響を考慮して、関節内注射薬として開発されているが、2相試験の結果は微妙なものであった。これから分かることは、強めのWnt/βカテニン阻害効果を持つと思われる物質も関節内で有意な効果が発揮出来ない可能性である。この結果は我々の知見とも一致する。研究期間内に終了する目途が立たないので全ての研究資源を②ADAM10阻害によるOA治療薬開発に振り分けることとする。
②ADAM10阻害によるOA治療薬開発
候補化合物の動物実験による前臨床POC確立をめざす。既に候補化合物の目星はついているので、速やかに動物実験を開始出来るものと思っている。これによりCD44断片化抑制という全く新しい治療戦略の可能性が示せるものと期待している。年度内での前臨床POC確立に至るように全ての研究資源を本研究課題に振り分ける。
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