肉腫における体液分子診断技術の開発と標的分子による新たな腫瘍進展機序の解明

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03784
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 尾崎 敏文 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (40294459)
• 研究分担者: 藤原 智洋 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (80639211) ; 長谷井 嬢 岡山大学, 医学部, 客員研究員 (40636213) ; 杉原 進介 独立行政法人国立病院機構四国がんセンター(臨床研究センター), その他部局等, 医長 (60314671) ; 畑 利彰 岡山大学, 大学病院, 医員 (50880887)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 体液診断 / エクソソーム / 骨軟部肉腫

研究実績の概要

本研究は、バイオマーカーに極めて乏しい肉腫に対し、近年確立されつつある体液診断技術の手法を検討することにより、最も有効な方法を確立することである。
今年度は、滑膜肉腫患者における腫瘍モニタリングに有用な腫瘍由来エクソソームを標的としたリキッドバイオプシー法を確立した。具体的には、滑膜肉腫細胞由来の分泌エクソソームおよび患者由来の血中エクソソームを抽出し、健常人コントロールと比較して血中あるいは培養上清中エクソソーム膜表面タンパクをプロテオミクスにより網羅的に解析した。種々の候補タンパクから、治療前血清で高値を示しかつ滑膜肉腫細胞から分泌されるエクソソーム膜表面MCT1タンパクを特定した。この分子を標的として治療効果に沿った発現変動を追うことで、感度・特異度に優れた標的タンパクであることを確認した。次に、外科的切除を行った腫瘍組織におけるMCT1の発現の臨床病理学的意義を検討した。滑膜肉腫患者のほとんど全ての症例で免疫組織化学におけるMCT1の発現が確認された。興味深いことに、MCT1発現の局在により予後に差がみられた。MCT1の発現が核のみで発現している症例は、細胞膜及び細胞質で発現している症例よりも有意に予後不良であることが示された。次に、MCT1の滑膜肉腫細胞における機能解析をin vitroモデルで評価したところ、MCT1発現を抑制した滑膜肉腫細胞は、腫瘍増殖、遊走能・浸潤能が有意に抑制されることが見出された。
これらの結果より、滑膜肉腫の組織におけるMCT1の発現は、腫瘍進展と悪性度と相関し、予後に密接に関与することが明らかになった。また、血中MCT1陽性エクソソームを検出することで、腫瘍モニタリングあるいは予後予測因子に有用であることが判明した。滑膜肉腫の診断・治療の双方における新たな標的分子となる可能性が示された。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Liquid Biopsy Targeting Monocarboxylate Transporter 1 on the Surface Membrane of Tumor-Derived Extracellular Vesicles from Synovial Sarcoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokoo Suguru、Fujiwara Tomohiro、Yoshida Aki、Uotani Koji、Morita Takuya、Kiyono Masahiro、Hasei Joe、Nakata Eiji、Kunisada Toshiyuki、Iwata Shintaro、Yonemoto Tsukasa、Ueda Koji、Ozaki Toshifumi
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 ページ: 1823～1823
  • DOI: 10.3390/cancers13081823
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CSF1/CSF1R Signaling Inhibitor Pexidartinib (PLX3397) Reprograms Tumor-Associated Macrophages and Stimulates T-cell Infiltration in the Sarcoma Microenvironment (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Tomohiro、Yakoub Mohamed A.、Chandler Andrew、Christ Alexander B.、Yang Guangli、Ouerfelli Ouathek、Rajasekhar Vinagolu K.、Yoshida Aki、Kondo Hiroya、Hata Toshiaki、Tazawa Hiroshi、Dogan Yildirim、Moore Malcolm A.S.、Fujiwara Toshiyoshi、Ozaki Toshifumi、Purdue Ed、Healey John H.
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 20 ページ: 1388～1399
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-20-0591
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immunotherapy for sarcomas (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakata Eiji、Fujiwara Tomohiro、Kunisada Toshiyuki、Ito Tastuo、Takihira Shota、Ozaki Toshifumi
  • 雑誌名: Japanese Journal of Clinical Oncology 巻: 51 ページ: 523～537
  • DOI: 10.1093/jjco/hyab005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of Tumor-Associated Macrophages in Sarcomas (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Tomohiro、Healey John、Ogura Koichi、Yoshida Aki、Kondo Hiroya、Hata Toshiaki、Kure Miho、Tazawa Hiroshi、Nakata Eiji、Kunisada Toshiyuki、Fujiwara Toshiyoshi、Ozaki Toshifumi
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 ページ: 1086～1086
  • DOI: 10.3390/cancers13051086
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 骨・軟部腫瘍のマネジメント(その1) Ⅱ.診 断 2.組織・遺伝子診断 骨・軟部腫瘍におけるリキッドバイオプシーの開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤原 智洋、中田 英二、国定 俊之、尾﨑 敏文
  • 雑誌名: 別冊整形外科 巻: 1 ページ: 63～69
  • DOI: 10.15106/j_besei79_63
• [学会発表] Chemotherapy and Surgery: Treatment of Bone and Soft Tissue Sarcoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Toshifumi Ozaki
  • 学会等名: 13th Asia Pacific Musculoskeletal Tumor society (APMSTS) MEETING
  • 国際学会
• [学会発表] Pexidartinibの骨肉腫に対する前臨床的検討 CSF-1/CSF-1R阻害は肉腫微小環境の免疫細胞構成分画を変化させ抗腫瘍効果を発揮する (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤原 智洋, Yakoub Mohamed, 吉田 晶, 近藤 宏也, 畑 利彰, 佐藤 浩平, たき平 将太, 中田 英二, 国定 俊之, 尾崎 敏文, Healey John
  • 学会等名: 第36回日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] 腫瘍関連マクロファージを誘導するCSF-1の分泌と血中発現の解析 浸潤性軟部肉腫における検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 畑 利彰, 藤原 智洋, 吉田 晶, 近藤 彩奈, 片山 晴喜, 佐藤 浩平, 近藤 宏也, たき平 将太, 中田 英二, 国定 俊之, 尾崎 敏文
  • 学会等名: 第36回日本整形外科学会基礎学術集会
• [備考] 岡山大学研究者総覧 研究者詳細
  • URL: https://soran.cc.okayama-u.ac.jp/html/d57eff552de22cdf74506e4da22f6611_ja.html#item_ronbn_2