オーダーメード医療を目指した思春期特発性側弯症の発症・進行予測モデルの確立

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03787
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 松本 守雄 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (40209656)
• 研究分担者: 渡邉 航太 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (60317170)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 思春期特発性側弯症 / 全ゲノム関連解析 / Polygenic risk score

研究実績の概要

我々は、思春期特発性側弯症(adolescent idiopathic scoliosis: AIS )の遺伝的背景を明らかにするために全ゲノム関連解析(genome-wide association study: GWAS )を用いてAISの遺伝子研究を行ってきた。近年、遺伝統計学の手法の発展により、GWASデータを用いたPolygenic risk score(PRS)という遺伝情報から疾患を予測する手法が報告された。今回、PRSを用いてAIS疾患感受性PRSの作製を試みた。
女性のみを使用し、我々の研究グループが行った3つのGWASコホートを用いて、AIS疾患感受性PRSの導出、検証、確認を行った。最もサンプルサイズが大きい最新のコホート(コホート3)でPRSを導出した。2回目のGWASで使用したコホート(コホート2)でPRSの成績の検証を行った。そして、初回のGWASで使用したコホート(コホート1)でPRSの予測能の再現性を確認した。Area under curve (AUC)およびOdds ratio (OR)で予測能の評価を行った。
検証のコホート2で、最も高いAUCは0.679 (p=2.11 × 10-49)であった。コホート2と同じ基準を用いた確認のコホート3におけるAUCは0.646 (p=3.1 × 10-37)であった。これらに共変量を加えると、コホート2、3のAUCは0.691、0.659と改善した。また、PRSの値が最も低い群に比べ最も高い群は、コホート2でOR 12.29 (p=9.89 × 10-22)、コホート3でOR 9.41 (p=2.67 × 10-27)であった。
PRSを用いてAIS疾患感受性PRSの作製を試みた。コホート2、3のAUCは0.679、0.646あり、PRSが高値の群はOR 12.91、9.41でAISを発症することがわかった。疾患の遺伝率からPRSで算出できるAUCの上限値に0.7であるため、今回の結果は、上限値に近い結果であり遺伝子情報を用いた予測方法としては、十分な予測能を有していると考えられた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

約6000例の疾患サンプルを用いたGWASのより
１．新たに14の疾患発症に関与すると考えるSNPを同定したこと、２．それらを3つのGWASコホートに分けて、AIS疾患感受性PRSの導出、検証、確認を行い、最終的にAUCが0.679の精度の達したこと。３．疾患の遺伝率からPRSで算出できるAUCの上限値に0.7であること
以上より、予定通りに計画は進んでいると考えられた。

今後の研究の推進方策

現在、東京都予防協の協力の下、X 線検査、遺伝子採取、および詳細な生活習慣・運動歴・食生活などの環境因子を網羅的に調べるアンケート調査が継続中であるので、引き続き行う。そして、側弯症の発症および重症度に関与する環境因子の同定を行う。最終的には 側弯症発症に関与する環境因子と遺伝子の相互作用を検討する。 すなわち、今までの研究、本研究により同定した遺伝子の複 合効果（複数の遺伝子多型による相関など）、臨床情報から得られる重症度、性別、年齢、 環境因子の情報を統合し、統計学的手法を用いて側弯症発症・進行予測モデルを作成する。 さらに、500 人の患者別集団での予測モデルの妥当性を検証したうえで高い精度の(AUC 0.91を目標)側弯症発症・進行予測キットを完成させる。

研究成果

• [雑誌論文] A multiethnic meta-analysis defined the association of rs12946942 with severe adolescent idiopathic scoliosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeda K, Kou I, Otomo N, Grauers A, Fan YH, Ogura Y, Takahashi Y, Momozawa Y, Einarsdottir E, Kere J; Japan Scoliosis Clinical Research Group (JSCRG), Matsumoto M, Qiu Y, Song YQ, Gerdhem P, Watanabe K, Ikegawa S
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 64 ページ: 493-498
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0575-7
• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies 14 previously unreported susceptibility loci for adolescent idiopathic scoliosis in Japanese (2019)
  • 著者名/発表者名: Kou I, Otomo N, Takeda K, Momozawa Y, Lu HF, Kubo M, Kamatani Y, Ogura Y, Takahashi Y, Nakajima M, Minami S, Uno K, Kawakami N, Ito M, Yonezawa I, Matsumoto M, Terao C, Watanabe K, Ikegawa S
  • 雑誌名: Nature communications 巻: 10 ページ: 3685
  • DOI: 10.1038/s41467-019-11596-w.
• [雑誌論文] Association of Susceptibility Genes for Adolescent Idiopathic Scoliosis and Intervertebral Disc Degeneration With Adult Spinal Deformity (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeda K, Kou I, Hosogane N, Otomo N, Yagi M, Kaneko S, Kono H, Ishikawa M, Takahashi Y, Ikegami T, Nojiri K, Okada E, Funao H, Okuyama K, Tsuji T, Fujita N, Nagoshi N, Tsuji O, Ogura Y, Ishii K, Nakamura M, Matsumoto M, Ikegawa S, Watanabe K
  • 雑誌名: Spine 巻: 44 ページ: 1623-1629
  • DOI: 10.1097/BRS.0000000000003179
• [学会発表] 思春期特発性側弯症の遺伝子研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大伴直央, 黄 郁代, 武田和樹, 小倉洋二, 高橋洋平, 南 昌平, 宇野耕吉, 川上紀明, 伊東 学, 米澤郁穂, 中村雅也, 松本守雄, 渡邉航太, 池川志郎
  • 学会等名: 第34回日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] 思春期特発性側弯症の拡大ゲノムワイド関連解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大伴直央, 武田和樹, 小倉洋二, 高橋洋平, 南 昌平, 宇野耕吉, 川上紀明, 伊藤 学, 米澤郁穂, 中村雅也, 松本守雄, 渡邉航太, 池川志郎
  • 学会等名: 第53回 日本側弯症学会
• [学会発表] 遺伝子情報を用いた思春期特発性側弯症の発症予測モデル (2019)
  • 著者名/発表者名: 大伴直央, 武田和樹, 小倉洋二, 高橋洋平, 南 昌平, 宇野耕吉, 川上紀明, 伊藤 学, 中村雅也, 松本守雄, 池川志郎, 渡邉航太
  • 学会等名: 第53回 日本側弯症学会
• [学会発表] A Multi-ethnic Meta-analysis Defined the Association of rs12946942 with Progression of Adolescent Idiopathic Scoliosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeda K, Otomo N, Ogura Y, Takahashi Y, Matsumoto M, Yong Qiu, You-Qiang Song, Paul Gerdhem, Ikegawa S, Watanabe K
  • 学会等名: Scoliosis Research Society 54th Annual Meeting & Course