がんクリニカルシークエンス解析に基づいた「骨軟部腫瘍分子標的」の作用機序解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03789
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 末原 義之 順天堂大学, 医学部, 客員教授 (70509405)
• 研究分担者: 高阪 真路 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (00627119) ; 小林 英介 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医長 (40365292) ; 北野 滋久 公益財団法人がん研究会, 有明病院 がん免疫治療開発部, 部長 (60402682) ; 林 大久生 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70569128) ; 齋藤 剛 順天堂大学, 医学部, 准教授 (80439736)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 骨軟部腫瘍 / 骨軟部肉腫 / がんクリニカルシークエンス / 融合遺伝子 / チロシンキナーゼ / 免疫応答

研究実績の概要

本研究は、難治性かつ「希少がん」である骨軟部腫瘍の生命予後の改善を目的として、治療成績向上の要となる腫瘍発生・悪性化・治療抵抗の原 因因子を特定し、新規治療標的およびバイオマーカーの開発を進めている。特徴として、骨軟部腫瘍患者検体を用いたがんクリニカルシークエンス による遺伝子プロファイリ ング、 免疫応答解析による免疫担当細胞プロファイリングならびに免疫応答の側面より生物学的理解と因子同定を進め、その成果に基づいた分子標的阻害剤適応拡大、個別化医療開発、免疫治療開発を推進することによる迅速な新規治療法確立を計画している。下記順次達成し、早期骨軟部腫瘍の予後改善に向けた臨床医 学の基盤構築を目指している。(1) 骨肉腫のがんCS解析:骨軟部腫瘍のがんCSによるプロファイリングを進め骨肉腫のTK遺伝子変化を中心とする遺伝子変化のプロ ファイリン グを進める。(2) 軟部肉腫のがんCS解析:骨軟部腫瘍のがんCSによるプロファイリングを進め軟部肉腫のTK遺伝子変化を中心とする遺伝子変化のプロファイリングを進める。(3) 骨軟部腫瘍の免疫応答解析:骨軟部腫瘍検体に対して免疫応答解析を行い、免疫担当細胞のプロファイリングを構築し、その腫瘍の 発生・ 悪性度・抵抗性を担う各種免疫担当細胞の明らかにする。本年度は昨年度に引き続き、(1),(2)計画に対して研究を進め、新規治療標的候補同定に成功した。またがんCSなどに代わる簡易検査開発のための基盤データ作成を行った。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

計画に則り研究は進んでいる。(1) 骨肉腫のがんCS解析:骨軟部腫瘍のがんCSによるプロファイリングを進め骨肉腫のTK遺伝子変化を中心とする遺伝子変化のプロ ファイリン グを進める。(2) 軟部肉腫のがんCS解析:骨軟部腫瘍のがんCSによるプロファイリングを進め軟部肉腫のTK遺伝子変化を中心とする遺伝子変化のプロファイリングを進める。

今後の研究の推進方策

(1) 骨肉腫のがんCS解析:骨軟部腫瘍のがんCSによるプロファイリングを進め骨肉腫のTK遺伝子変化を中心とする遺伝子変化のプロファイリングを進める。細胞株及び手術検体で骨肉腫治療標的と考えられる遺伝子変化の同定とその簡易検査を開発を進めた。(2) 軟部肉腫のがんCS解析:骨軟部腫瘍のがんCSによるプロファイリングを進め軟部肉腫のTK遺伝子変化を中心とする遺伝子変化のプロファイリングを進める。 具体的には、現在までに注目をしている軟部肉腫のTK遺伝子変化を中心に、潜在的な新規治療標的群の選出を行い、TK遺伝子変化疫学的・臨床病理的背景解明と発現検証を進める。RNAベースの解析で複数の新規TK融合遺伝子を骨軟部肉腫に同定した。 (3) 骨軟部腫瘍の免疫応答解析:骨軟部腫瘍検体に対して免疫応答解析を行い、免疫担当細胞のプロファイリングを構築し、その腫瘍の発生・ 悪性度・抵抗性を 担う各種免疫担当細胞の明らかにする。具体的には、治療前後、組織型別等の患者検体(血液・腫瘍)に含まれる各種免疫担 当細胞を各種細胞表面物質と細胞内物質に別け、その各種免疫担当細胞(CD4陽性リンパ球, CD8陽性リンパ球、B細胞)、NK細胞、NKT細胞、樹状細胞、免疫抑制細胞(制御性T細胞、骨髄由来抑制細胞 (Myeloid Derived Suppressor Cell; MDSC),M2-マクロファージ(腫瘍組織)等)に ついてマルチカラーフローサイトメーター・マスサイトメーター等(血液・腫瘍 検体の数量的質的評価)や免疫多重染色(腫瘍内の各種細胞の局在相互関連)にて免疫応答プロファイリングを進め、臨床病理学データと総合・相乗的に解析す る。

研究成果

• [国際共同研究] Memorial Sloan-Kettering Cancer Center(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
• [雑誌論文] Symptomatic Venous Thromboembolism in Patients with Malignant Bone and Soft Tissue Tumors: A Prospective Multicenter Cohort Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwata Shintaro、Yoshiyuki Suehara、Japanese Musculoskeletal Oncology Group (JMOG)、Kawai Akira、Ueda Takafumi、 Ishii Takeshi
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 28 ページ: 3919～3927
  • DOI: 10.1245/s10434-020-09308-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a Novel MAN1A1-ROS1 Fusion Gene Through mRNA-based Screening for Tyrosine Kinase Gene Aberrations in a Patient with Leiomyosarcoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Suehara Yoshiyuki、Kohsaka Shinji、Hayashi Takuo、Akaike Keisuke、Kurisaki-Arakawa Aiko、Sato Shingo、Kobayashi Eisuke、Mizuno Sho、Ueno Toshihide、Morii Takeshi、Okuma Tomotake、Kurihara Taisei、Hasegawa Nobuhiko、Sano Kei、Sasa Keita、Okubo Taketo、Kim Youngji、Mano Hiroyuki、Saito Tsuyoshi
  • 雑誌名: Clinical Orthopaedics & Related Research 巻: 479 ページ: 838～852
  • DOI: 10.1097/CORR.0000000000001548
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Histological characteristics of lung adenocarcinoma with uncommon actionable alterations: special emphasis on MET exon 14 skipping alterations (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Takuo、Kohsaka Shinji、Takamochi Kazuya、Kishikawa Satsuki、Ikarashi Daiki、Sano Kei、Hara Kieko、Onagi Hiroko、Suehara Yoshiyuki、Takahashi Fumiyuki、Saito Tsuyoshi、Nakatsura Tetsuya、Kitano Shigehisa、Suzuki Kenji、Yao Takashi
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 78 ページ: 987-999
  • DOI: 10.1111/his.14311
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive molecular and clinicopathological profiling of desmoid tumours (2021)
  • 著者名/発表者名: Kohsaka Shinji、Hirata Makoto、Ikegami Masachika、Ueno Toshihide、Kojima Shinya、Sakai Tomohisa、Ito Kan、Naka Norifumi、Ogura Koichi、Kawai Akira、Iwata Shintaro、Okuma Tomotake、 Yonemoto Tsukasa、Kobayashi Hiroshi、Suehara Yoshiyuki、Matsuda Koichi、Nishida Yoshihiro、 Mano Hiroyuki
  • 雑誌名: European Journal of Cancer 巻: 145 ページ: 109～120
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2020.12.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunological status of peripheral blood is associated with prognosis in patients with bone and soft-tissue sarcoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Kim Youngji、Kobayashi Eisuke、Suehara Yoshiyuki、Ito Ayumu、Kubota Daisuke、Tanzawa Yoshikazu、Endo Makoto、Nakatani Fumihiko、Nakatsura Tetsuya、Kawai Akira、Kaneko Kazuo、Kitano Shigehisa
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 21 ページ: 212
  • DOI: 10.3892/ol.2021.12473
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of a patient-derived xenograft mouse model of pleomorphic leiomyosarcoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimada Yasuhiro、Naito Tomoharu、Hayashi Takuo、Saito Tsuyoshi、Suehara Yoshiyuki、Kakinuma Chihaya、Nozaki Yuji、Takagi Hisayoshi、Yao Takashi
  • 雑誌名: Journal of Toxicologic Pathology 巻: 34 ページ: 89～93
  • DOI: 10.1293/tox.2020-0061
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diffuse expression of MUC6 defines a distinct clinicopathological subset of pulmonary invasive mucinous adenocarcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Kishikawa Satsuki、Hayashi Takuo、Saito Tsuyoshi、Takamochi Kazuya、Kohsaka Shinji、Sano Kei、Sasahara Noriko、Sasa Keita、Kurihara Taisei、Hara Kieko、Suehara Yoshiyuki、Takahashi Fumiyuki、Suzuki Kenji、Yao Takashi
  • 雑誌名: Modern Pathology 巻: 34 ページ: 786～797
  • DOI: 10.1038/s41379-020-00690-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nodular fasciitis adjacent to the left humerus in a 15-year-old boy (2021)
  • 著者名/発表者名: Sasa Keita、Suehara Yoshiyuki、Takagi Tatsuya、Sano Kei、Hayashi Takuo、Saito Tsuyoshi
  • 雑誌名: Human Pathology: Case Reports 巻: 23 ページ: 200478～200478
  • DOI: 10.1016/j.ehpc.2021.200478
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of multiple novel patient-derived models of desmoplastic small round cell tumor enabling functional characterization of ERBB pathway signaling and pre-clinical evaluation of a novel targeted therapy approach (2020)
  • 著者名/発表者名: Smith Roger S.、Odintsov Igor、Liu Zebing、Suehara Yoshiyuki、Shaw Melissa、Bui Gabrielle、Hartono Alifiani B.、Gladstone Eric、Kunte Siddharth、Magnan Heather、Khodos Inna、De Stanchina Elisa、La Quaglia Michael P.、Yao Jinjuan、Lae Marick、Lee Sean B.、Spraggon Lee、Pratilas Christine A.、Ladanyi Marc、Somwar Romel
  • 雑誌名: BioRxiv 巻: 220 ページ: 308940
  • DOI: 10.1101/2020.09.22.308940
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A case of primary distal-type epithelioid sarcoma of the lumbar vertebra with a review of literature (2020)
  • 著者名/発表者名: Ura Ayako、Saito Tsuyoshi、Motoi Toru、Takagi Tatsuya、Suehara Yoshiyuki、Kurihara Taisei、Sano Kei、Sasa Keita、Hayashi Takuo、Yao Takashi
  • 雑誌名: Virchows Archiv 巻: 1 ページ: 1
  • DOI: 10.1007/s00428-020-02955-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nanostring-based screening for tyrosine kinase fusions in inflammatory myofibroblastic tumors (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurihara Taisei、Suehara Yoshiyuki、Akaike Keisuke、Hayashi Takuo、Kohsaka Shinji、Ueno Toshihide、Hasegawa Nobuhiko、Takagi Tatsuya、Sasa Keita、Okubo Taketo、Kim Youngji、Mano Hiroyuki、Yao Takashi、Kaneko Kazuo、Saito Tsuyoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-020-75596-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive clinicopathological and molecular analysis of primary malignant melanoma of the oesophagus (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuyama Sho、Kohsaka Shinji、Hayashi Takuo、Suehara Yoshiyuki、Hashimoto Takashi、Kajiyama Yoshiaki、Tsurumaru Masahiko、Ueno Toshihide、Mano Hiroyuki、Yao Takashi、Saito Tsuyoshi
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 78 ページ: 240～251
  • DOI: 10.1111/his.14210
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological characteristics of lung adenocarcinoma with compound EGFR mutations (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Takuo、Kohsaka Shinji、Takamochi Kazuya、Hara Kieko、Kishikawa Satsuki、Sano Kei、Takahashi Fumiyuki、Suehara Yoshiyuki、Saito Tsuyoshi、Takahashi Kazuhisa、Suzuki Kenji、Yao Takashi
  • 雑誌名: Human Pathology 巻: 103 ページ: 42～51
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2020.07.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular and clinicopathological features of colorectal adenocarcinoma with enteroblastic differentiation (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamashiro Yuya、Saito Tsuyoshi、Hayashi Takuo、Murakami Takashi、Yanai Yuka、Tsuyama Sho、Suehara Yoshiyuki、Takamochi Kazuya、Yao Takashi
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 77 ページ: 492～502
  • DOI: 10.1111/his.14158
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preoperative denosumab treatment with curettage may be a risk factor for recurrence of giant cell tumor of bone (2020)
  • 著者名/発表者名: Sano Kei、Suehara Yoshiyuki、Okubo Taketo、Sasa Keita、Kurihara Taisei、Akaike Keisuke、Kubota Daisuke、Torigoe Tomoaki、Hasegawa Nobuhiko、Ishii Midori、Nakamura Yasuhiro、Kim Youngji、Takagi Tatsuya、Kaneko Kazuo、Hayashi Takuo、Saito Tsuyoshi
  • 雑誌名: Journal of Orthopaedic Surgery 巻: 28 ページ: 1
  • DOI: 10.1177/2309499020929786
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transformation from EGFR/PTEN co‐mutated lung adenocarcinoma to small cell carcinoma in lymph node metastasis (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Takuo、Takamochi Kazuya、Kohsaka Shinji、Kishikawa Satsuki、Suehara Yoshiyuki、Takahashi Fumiyuki、Suzuki Kenji、Saito Tsuyoshi、Yao Takashi
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 70 ページ: 295～299
  • DOI: 10.1111/pin.12919
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assessment of Predictive Biomarkers of the Response to Pazopanib Based on an Integrative Analysis of High-grade Soft-tissue Sarcomas: Analysis of a Tumor Sample from a Responder and Patients with Other Soft-tissue Sarcomas (2020)
  • 著者名/発表者名: Suehara Yoshiyuki、Kohsaka Shinji、Yamaguchi Shigeo、Hayashi Takuo、Kurihara Taisei、Sano Kei、Sasa Keita、Akaike Keisuke、Ueno Toshihide、Kojima Shinya、Ikegami Masachika、Mizuno Sho、Okubo Taketo、Kim Youngji、Kaneko Kazuo、Saito Tsuyoshi、Kato Shunsuke、Mano Hiroyuki
  • 雑誌名: Clinical Orthopaedics & Related Research 巻: 478 ページ: 2461～2476
  • DOI: 10.1097/CORR.0000000000001322
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Novel CD74-NRG2α Fusion From Comprehensive Profiling of Lung Adenocarcinoma in Japanese Never or Light Smokers (2020)
  • 著者名/発表者名: Kohsaka Shinji、Hayashi Takuo、Nagano Masaaki、Ueno Toshihide、Kojima Shinya、Kawazu Masahito、Shiraishi Yuichi、Kishikawa Satsuki、Suehara Yoshiyuki、Takahashi Fumiyuki、Takahashi Kazuhisa、Suzuki Kenji、Takamochi Kazuya、Mano Hiroyuki
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 15 ページ: 948～961
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2020.01.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nintedanib inhibits epithelial-mesenchymal transition in A549 alveolar epithelial cells through regulation of the TGF-β/Smad pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Ihara Hiroaki、Mitsuishi Yoichiro、Kato Motoyasu、Takahashi Fumiyuki、Tajima Ken、Hayashi Takuo、Takamochi Kazuya、Suehara Yoshiyuki、Ogura Dai、Niwa Shin-ichiro、Suzuki Kenji、Takahashi Kazuhisa
  • 雑誌名: Respiratory Investigation 巻: 58 ページ: 275～284
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2020.01.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of insulin‐like growth factor‐1 receptor confers acquired resistance to osimertinib in non‐small cell lung cancer withEGFRT790M mutation (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa Daisuke、Takahashi Fumiyuki、Mitsuishi Yoichiro、Tajima Ken、Takamochi Kazuya、Hayashi Takuo、Suehara Yoshiyuki、Takeda Nakamura Ikuko、Ueno Toshihide、Kohsaka Shinji、Mano Hiroyuki、Takahashi Kazuhisa
  • 雑誌名: Thoracic Cancer 巻: 11 ページ: 140～149
  • DOI: 10.1111/1759-7714.13255
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of chemotherapy and radiotherapy in localized extraskeletal osteosarcoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Heng Marilyn、Gupta Abha、Chung Peter W.、Suehara Yoshiyuki、Werier Joel、Clarkson Paul、Abraham John A.
  • 雑誌名: European Journal of Cancer 巻: 125 ページ: 130～141
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2019.07.029
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 骨・軟部腫瘍のゲノム医療とカウンセリング 軟部肉腫の新規MAN1A1-ROS1融合遺伝子の同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 末原 義之, 高阪 真路, 林 大久生, 佐藤 信吾, 小林 英介, 金子 和夫, 加藤 俊介, Ladanyi Marc, 齋藤 剛
  • 雑誌名: 日本整形外科学会雑誌 巻: 94 ページ: 832-840
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 骨・軟部腫瘍における精密医療・新規分子標的開発の役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 末原 義之, Ladanyi Marc
  • 雑誌名: 日本整形外科学会雑誌 巻: 94 ページ: 255-269
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Comprehensive transcriptome analysis of Cap site at the 5'end in osteosarcomas. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sano K, Suehara Y, Oguchi A, Sasa K, Hayashi T, Kurihara T, AkaikeK, Kim Y, Okubo T, Kubota D, Takagi T, Murakawa Y, SaitoT.
  • 学会等名: 2021 Annual Meeting of Orthopaedic Research Society
  • 国際学会
• [学会発表] Comprehensive transcriptome analysis of endoplasmic reticulum stress in osteosarcomas. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurihara T, Suehara Y, Hayashi T, Sano K, Sasa K, Kubota D, Akaike K, Okubo T, Kim Y, Saito T.
  • 学会等名: European Society For Medical Oncology, ASIA 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Results of a randomized phase II/III study comparing perioperative adriamycin plus ifosfamide (AI) and gemcitabine plus docetaxel (GD) for operable high-grade soft tissue sarcomas (STS): Japan Clinical Oncology Group study JCOG1306. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Mizusawa J, Kawai A, Nakayama R, Tsukushi S, Asanuma K, Matsumoto Y, Hiraga H, Hiraoka K, Watanuki M, Yonemoto T, Abe S, Katagiri H, Nishida Y, Nagano A, Suehara Y, Fukuda H, Ozaki T, Iwamoto Y.
  • 学会等名: American Society of Clinical Oncology, 2020 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Detection of Fusion Genes in Inflammatory Myofibroblastic Tumor/Inflammatory Pseudotumor by Nanostring-Based Screening System. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurihara T, Suehara Y, Akaike K, Hayashi T, Kohsaka S, Hasegawa N, Takagi T, Okubo T, Kim Y, Yao T, Kaneko K, Saito T.
  • 学会等名: USCAP, the 2020 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Detection of fusion genes in inflammatory myofibroblastic tumor by NanoString and immunohistochemistry. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurihara T, Suehara Y, Sano K, Akaike K, Hayashi T, Hasegawa N, Takagi T, Okubo T, Yao T, Kaneko K, Saito T.
  • 学会等名: 2020 Annual Meeting of Orthopaedic Research Society
  • 国際学会
• [学会発表] Expression Analysis of proteins associated with the regulation of c-kit and surgical material in gastrointestinal stromal tumor in which the effectiveness of HSP90 inhibitors has been pointed out. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sasa K, Suehara Y, Okubo T, Hayashi T, Sano K, Kurihara T, Akaike K, Ishii M, Kim Y, Kaneko K, Saito T.
  • 学会等名: 2020 Annual Meeting of Orthopaedic Research Society
  • 国際学会
• [学会発表] Protein profiling of cell lines and surgical specimens reveal that heat shock protein 90-beta may be involved in the malignancy of synovial sarcoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sano K, Suehara Y, Sasa K, Kurihara T, Akaike K, Ishii M, Kim Y, Okubo T, Hayashi T, Kaneko K, Saito T.
  • 学会等名: 2020 Annual Meeting of Orthopaedic Research Society
  • 国際学会
• [学会発表] シンポジウム:骨・軟部腫瘍研究の最前線 ゲノムシークエンシング 骨軟部腫瘍におけるクリニカルシークエンス (2020)
  • 著者名/発表者名: 末原 義之、林 大久生、加藤 俊介、Marc Ladanyi、齋藤 剛
  • 学会等名: 第35回日本整形外科学会基礎学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 優秀演題賞：高悪性骨肉腫の新規治療標的にいてのサンプリング部位による変化検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 末原 義之, Alex Deepu, 林 大久生, Bowman Anita, Middha Sumit, Zehir Ahmet, Wang Lu, Meyers Paul, Healey John, Hameed Meera, Ladanyi Marc
  • 学会等名: 第58回日本癌治療学会学術集会
  • 招待講演