生体内修復機構の統合的解析による尿路結石溶解療法の開発と創薬

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03791
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 安井 孝周 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (40326153)
• 研究分担者: 田口 和己 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (00595184) ; 安藤 亮介 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (30381867) ; 松永 民秀 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 教授 (40209581) ; 海野 怜 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (40755683) ; 川端 剛 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 助教 (60734580) ; 岡田 淳志 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (70444966) ; 濱本 周造 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (80551267)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 尿路結石 / 脂質代謝異常 / オートファジー / マクロファージ / 低分子化合物ライブラリー

研究実績の概要

尿路結石は、生涯罹患率が12%に達し、再発率は5年で50%と高いが、予防法は確立していない。私たちは、尿路結石モデルマウスにおいて「腎結石が自然消失する」という現象を捉えた。これには、尿細管上皮細胞のオートファジーや、免疫細胞であるMφによる結晶貪食が関わることが示唆される。本研究では、尿細管上皮細胞・Mφ・脂肪細胞らの細胞間ネットワークに焦点を当て、以下の5つの研究から尿路結石の包括的な治療法・予防法の開発を目指した。
[1] オートファジーを応用した尿路結石形成機序の解明と制御法の確立：オートファジーが結石形成腎で低下していることを示し、MTOR阻害剤がオートファジーと結石形成の減少をきたすことを明らかにし、その機序を検討した。 [2] Mφ分化を応用した尿路結石の消失現象の解明と予防法の開発：マウス骨髄から遊離したMφをM1・M2に分化、ソート後、静脈注射によって投与し、M2が結石形成を抑制した。M2を増加される薬物投与で検討した。 [3] 脂質代謝障害におけるオートファジー・Mφ機能の障害と結石形成変化の解明：脂質代謝に関わるFABP4が結石形成腎で低下しているため、KOマウスを用いて機序の解明を行った。 [4] ヒト腎乳頭・尿中蛋白におけるオートファジー/Mφ/脂質代謝関連分子のomics解析：ヒト腎乳頭組織からRNAを抽出した。モデルマウスのRNA発現とともに、Omics解析によって結石形成におけるネットワークを解明している。 [5] 低分子化合物ライブラリーによる細胞間結晶貪食作用を介した創薬：iPS細胞からMφを分化させた。そのMφがシュウ酸カルシウム結晶を貪食することを確認した。結石患者由来iPS細胞を作成し、腎オルガノイドの作成に成功した。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of California(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of California
• [雑誌論文] Bisphosphonate Use May Reduce the Risk of Urolithiasis in Astronauts on Long‐Term Spaceflights (2021)
  • 著者名/発表者名: Okada Atsushi、Matsumoto Toshio、Ohshima Hiroshi、Isomura Tatsuya、Koga Tadashi、Yasui Takahiro、Kohri Kenjiro、LeBlanc Adrian、Spector Elisabeth、Jones Jeffrey、Shackelford Linda、Sibonga Jean
  • 雑誌名: JBMR Plus 巻: 6 ページ: e10550
  • DOI: 10.1002/jbm4.10550
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Multicolor imaging of calcium-binding proteins in human kidney stones for elucidating the effects of proteins on crystal growth (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Yutaro、Maruyama Mihoko、Okada Atsushi、Furukawa Yoshihiro、Momma Koichi、Sugiura Yuki、Tajiri Rie、Sawada Koichi P.、Tanaka Shunichi、Takano Kazufumi、Taguchi Kazumi、Hamamoto Shuzo、Ando Ryosuke、Tsukamoto Katsuo、Yoshimura Masashi、Mori Yusuke、Yasui Takahiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 16841
  • DOI: 10.1038/s41598-021-95782-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel approach in creating nephrostomy using a double-lumen access sheath during endoscopic combined intrarenal surgery (2021)
  • 著者名/発表者名: Unno Rei、Taguchi Kazumi、Hamamoto Shuzo、Hattori Tatsuya、Kawase Kengo、Okada Tomoki、Chaya Ryosuke、Tanaka Yutaro、Sugino Teruaki、Kato Taiki、Etani Toshiki、Ando Ryosuke、Okada Atsushi、Yasui Takahiro
  • 雑誌名: Translational Andrology and Urology 巻: 10 ページ: 4181～4191
  • DOI: 10.21037/tau-21-611
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk Factors for Failure of Endoscopic Management of Stone-related Ureteral Strictures (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugino T, Taguchi K, Hamamoto S, Okada T, Isogai M, Tanaka Y, Unno R, Fujii Y, Hamakawa T, Ando R, Okada A, Yasui T.
  • 雑誌名: Urol J . 巻: 2021 ページ: 6697
  • DOI: 10.22037/uj.v18i.6697.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of the safety and efficacy between the prone split‐leg and Galdakao‐modified supine Valdivia positions during endoscopic combined intrarenal surgery: A multi‐institutional analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Hamamoto Shuzo、Okada Shinsuke、Inoue Takaaki、Taguchi Kazumi、Kawase Kengo、Okada Tomoki、Chaya Ryosuke、Hattori Tatsuya、Okada Atsushi、Matsuda Tadashi、Yasui Takahiro、the SMART Study Group
  • 雑誌名: International Journal of Urology 巻: 28 ページ: 1129～1135
  • DOI: 10.1111/iju.14655
  • 査読あり
• [雑誌論文] Validation of the Japanese Version of The Wisconsin Stone Quality of Life Questionnaire: Results from SMART Study Group (2021)
  • 著者名/発表者名: Okada Tomoki、Hamamoto Shuzo、Taguchi Kazumi、Okada Shinsuke、Inoue Takaaki、Fukuta Hidekatsu、Chew Ben H.、Penniston Kristina、Okada Atsushi、Yasui Takahiro
  • 雑誌名: Journal of Endourology 巻: 35 ページ: 1852～1856
  • DOI: 10.1089/end.2021.0292
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage Function in Calcium Oxalate Kidney Stone Formation: A Systematic Review of Literature (2021)
  • 著者名/発表者名: Taguchi Kazumi、Okada Atsushi、Unno Rei、Hamamoto Shuzo、Yasui Takahiro
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 673690
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.673690
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ureteroscopy‐assisted puncture for ultrasonography‐guided renal access significantly improves overall treatment outcomes in endoscopic combined intrarenal surgery (2021)
  • 著者名/発表者名: Taguchi Kazumi、Yamashita Shimpei、Hamamoto Shuzo、Deguchi Ryusuke、Kawase Kengo、Okada Tomoki、Kato Taiki、Ando Ryosuke、Okada Atsushi、Kohjimoto Yasuo、Hara Isao、Yasui Takahiro
  • 雑誌名: International Journal of Urology 巻: 28 ページ: 913～919
  • DOI: 10.1111/iju.14603
  • 査読あり
• [雑誌論文] Independent and interactive effects of kidney stone formation and conventional risk factors for chronic kidney disease: a follow-up study of Japanese men (2021)
  • 著者名/発表者名: Ando Ryosuke、Nagaya Teruo、Suzuki Sadao、Takahashi Hidekatsu、Kawai Makoto、Taguchi Kazumi、Hamamoto Shuzo、Okada Atsushi、Yasui Takahiro
  • 雑誌名: International Urology and Nephrology 巻: 53 ページ: 1081-1087
  • DOI: 10.1007/s11255-021-02803-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Editorial: Immunity and Inflammatory Response in Kidney Stone Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Thongboonkerd Visith、Yasui Takahiro、Khan Saeed R.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 795559
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.795559
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (4th edition) (2021)
  • 著者名/発表者名: Daniel J Klionsky, Takahiro Yasui, et al.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 17 ページ: 1-382
  • DOI: 10.1080/15548627.2020.1797280
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] STONE FORMATION BY ANALYSIS OF UROFLOW DYNAMICS IN THE RENAL PELVIS (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawase Kengo,Hamamoto Shuzo, Hattori Shota, chaya Ryosuke, Okada Tomoki, Tanaka Yutaro, Sugino Takeru, Unno Rei, Taguchi Kazumi, Ando Ryosuke, Okada Atsushi, Nakamura Masanori, Yasui Takahiro
  • 学会等名: American Urological Association Annual Meeting 2021
  • 国際学会
• [学会発表] THE MECHANISM OF KIDNEY STONE SUPPRESSION BY PROLINE HYDROXYLASE INHIBITOR ADMINISTRATION (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawase Kengo, Hamamoto Shuzo, Hattori Tatsuya, Okada Tomoki, Tanaka Yutaro, Sugino Takeru, Unno Rei, Taguchi Kazumi, Ando Ryosuke, Okada Atsushi, Yasui Takahiro
  • 学会等名: American Urological Association Annual Meeting 2021
  • 国際学会
• [学会発表] FATTY ACID BINDING PROTEIN 4 ATTENUATES MACROPHAGE AND TUBULAR CELLS CRYSTAL PHAGOCYTOSIS TO DRIVE RENAL CALCIUM OXALATE STONE DEVELOPMENT (2021)
  • 著者名/発表者名: Taguchi Kazumi, Unno Rei, Sugino Teruaki, Kawase Kengo, Heiko Yang, Hamamoto Shuzo, Okada Atsushi, Marshall Stoller, Yasui Takahiro, Tom Chi,
  • 学会等名: American Urological Association Annual Meeting 2021
  • 国際学会
• [学会発表] MATERNAL FAMILY HISTORY OF UROLITHIASIS IS ASSOCIATED WITH EARLIER ONSET OF URINARY STONE DISEASE: RESULTS FROM RISKU (2021)
  • 著者名/発表者名: Unno Rei, Taguchi Kazumi, Manint Usawachintachit, Heiko Yang, Fadl Hamouche, Justin Ahn, David Bayne, Marshall Stoller, Thomas Chi,
  • 学会等名: American Urological Association Annual Meeting 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Pathophysiology‐based treatment of urolithiasis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasui Takahiro
  • 学会等名: The 10th IAU (International Alliance of Urolithiasis) Annual Conference
  • 国際学会 / 招待講演