婦人科がん薬物療法後のがんゲノム・RNA解析による薬剤耐性の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03795
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 八重樫 伸生 東北大学, 医学系研究科, 教授 (00241597)
• 研究分担者: 安田 純 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), 発がん制御研究部, 部長 (00281684) ; 島田 宗昭 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (40362892) ; 徳永 英樹 東北大学, 大学病院, 講師 (30595559) ; 石橋 ますみ 東北大学, 大学病院, 助教 (20821383)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 婦人科がん / 薬剤耐性 / がんゲノム解析

研究実績の概要

2020年度は、東北大学病院で術前化学療法を施行した109検体のOCT包埋検体（東北大学ToMMoクリニカルバイオバンクで保管）を用いてDNAを抽出、エキソーム解析を実施した。治療開始時に採取した血液検体を用いて生殖細胞系列のエキソーム解析を行った。変異コールまで完了した。2019年度に行った検体と合わせて121検体のエクソン領域の変異の同定まで完了した。本研究のテーマは合成致死をもたらす、新規薬剤標的遺伝子の同定であり、代表的な遺伝子BRCA1/2のVUSについて、ToMMoに蓄積された3000人をこえる、エクソーム解析データと対象の質問票に記載された臨床情報との突合により、低～中リスクの病的変異である可能性がある変異を８種類同定し、誌上で発表した（Novel candidates of pathogenic variants of the BRCA1 and BRCA2 genes from a dataset of 3,552 Japanese whole genomes (3.5KJPNv2). Tokunaga H, Shimada M, Yaegashi N, Yasuda J, et al. PLoS One. 2021 Jan 11;16(1):e0236907. doi: 10.1371/journal.pone.0236907. eCollection 2021.）

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

現在、臨床情報との突合を行い、情報解析を行っている。
これらの変異の意義づけに際してはAnnovarなどのアノテーション付与ソフトを活用する。生物学的・臨床医学的意義を検討、臨床像との関連のある変異を抽出し、薬剤耐性に関連する候補変異を探索している。
遺伝子XにおけるSNPがある薬剤の有害事象に関与する可能性を見出し、現在臨床情報を整理し、因果関係について検証中である。

今後の研究の推進方策

エクソーム解析を優先して、解析を完了する方針となり、予定していたRNA-Seqは2021年度に実施することとした。2020年度までにエキソーム解析を実施した卵巣癌および子宮体癌121検体を用いて、RNA解析が可能な検体について、腫瘍組織の発現解析を実施する。多くの場合は原発巣の発現解析が中心だが、可能なものについては化学療法非奏効部位、再発あるいは残存検体についても検討する。RNA抽出後のNGSデータ取得は密な連携をしているToMMoクリニカルバイオバンクとの共同で、ToMMoにあるHiSeqなどの共用設備を活用し、外注も合わせて実施する。

研究成果

• [雑誌論文] Novel candidates of pathogenic variants of the BRCA1 and BRCA2 genes from a dataset of 3,552 Japanese whole genomes (3.5KJPNv2) (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga Hideki、Iida Keita、Hozawa Atsushi、Ogishima Soichi、Watanabe Yoh、Shigeta Shogo、Shimada Muneaki、Yamaguchi-Kabata Yumi、Tadaka Shu、Katsuoka Fumiki、Ito Shin、Kumada Kazuki、Hamanaka Yohei、Fuse Nobuo、Kinoshita Kengo、Yamamoto Masayuki、Yaegashi Nobuo、Yasuda Jun
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 ページ: e0236907
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0236907
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Robustness of a Cancer Profiling Test Using Formalin-fixed Paraffin Embedded Tumor Specimens (2021)
  • 著者名/発表者名: ITO SHIN、SATO IKURO、MOCHIZUKI MAI、YAMAGUCHI KAZUNORI、TAMAI KEIICHI、MINATO TAKAMICHI、TANUMA NOBUHIRO、SHIMA HIROSHI、YASUDA JUN
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 41 ページ: 1341～1348
  • DOI: 10.21873/anticanres.14891
  • 査読あり
• [雑誌論文] A global phylogenetic analysis of Japanese tonsil-derived Epstein?Barr virus strains using viral whole-genome cloning and long-read sequencing (2021)
  • 著者名/発表者名: Yajima Misako、Kakuta Risako、Saito Yutaro、Kitaya Shiori、Toyoda Atsushi、Ikuta Kazufumi、Yasuda Jun、Ohta Nobuo、Kanda Teru
  • 雑誌名: Journal of General Virology 巻: 102 ページ: ー
  • DOI: 10.1099/jgv.0.001549
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Construction and integration of three de novo Japanese human genome assemblies toward a population-specific reference (2021)
  • 著者名/発表者名: Takayama Jun、Tadaka Shu、Yano Kenji、Katsuoka Fumiki、Gocho Chinatsu、Funayama Takamitsu、Makino Satoshi、Okamura Yasunobu、Kikuchi Atsuo、Sugimoto Sachiyo、Kawashima Junko、Otsuki Akihito、Sakurai-Yageta Mika、Yasuda Jun、Kure Shigeo、Kinoshita Kengo、Yamamoto Masayuki、Tamiya Gen
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 ページ: 226
  • DOI: 10.1038/s41467-020-20146-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Discovery of a chemical compound that suppresses expression of BEX2, a dormant cancer stem cell-related protein (2021)
  • 著者名/発表者名: Saijoh S, Nakamura-Shima M, Shibuya-Takahashi R, Ito R, Sugawara A, Yamazaki T, Imai T, Asada Y, Matsuura K, Iwai W, Wakui Y, Abue M, Kawamura S, Katayose Y, Fujimori H, Mochizuki M, Yasuda J, Yamaguchi K, Sugamura K,Satoh K, Katori Y, Tamai K.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 537 ページ: 132～139
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] BEX2 suppresses mitochondrial activity and is required for dormant cancer stem cell maintenance in intrahepatic cholangiocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Tamai Keiichi、Nakamura-Shima Mao、Shibuya-Takahashi Rie、Kanno Shin-Ichiro、Yasui Akira、Mochizuki Mai、Iwai Wataru、Wakui Yuta、Abue Makoto、Yamamoto Kuniharu、Miura Koh、Mizuma Masamichi、Unno Michiaki、Kawamura Sadafumi、Sato Ikuro、Yasuda Jun、Yamaguchi Kazunori、Sugamura Kazuo、Satoh Kennichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 21592
  • DOI: 10.1038/s41598-020-78539-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant (pro)renin receptor expression induces genomic instability in pancreatic ductal adenocarcinoma through upregulation of SMARCA5/SNF2H (2020)
  • 著者名/発表者名: Shibayama Y, Takahashi K, Yamaguchi H, Yasuda J, Yamazaki D, Rahman A, Fujimori T, Fujisawa Y, Takai S, Furukawa T, Nakagawa T, Ohsaki H, Kobara H, Wong JH, Masaki T, Yuzawa Y, Kiyomoto H, Yachida S, Fujimoto A, Nishiyama A
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 3 ページ: 724
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01434-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of HLA-G long-read genomic sequences in mother?offspring pairs with preeclampsia (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa Ayako、Kumada Kazuki、Tateno Keiko、Wagata Maiko、Saito Sakae、Katsuoka Fumiki、Mizuno Satoshi、Ogishima Soichi、Yamamoto Masayuki、Yasuda Jun、Sugawara Junichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 20027
  • DOI: 10.1038/s41598-020-77081-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of the Novel Variants in Patients With Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension (2020)
  • 著者名/発表者名: Yaoita Nobuhiro、Satoh Kimio、Satoh Taijyu、Shimizu Toru、Saito Sakae、Sugimura Koichiro、Tatebe Shunsuke、Yamamoto Saori、Aoki Tatsuo、Kikuchi Nobuhiro、Kurosawa Ryo、Miyata Satoshi、Nagasaki Masao、Yasuda Jun、Shimokawa Hiroaki
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 9 ページ: e015902
  • DOI: 10.1161/JAHA.120.015902
  • 査読あり / オープンアクセス