子宮のメカノバイオシステム解析と着床の制御

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03796
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 大須賀 穣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80260496)
• 研究分担者: 廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40598653) ; 平池 修 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (20529060) ; 甲賀 かをり 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (10396723) ; 原田 美由紀 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70451812) ; 平田 哲也 東京大学, 医学部附属病院, 登録研究員 (30431860)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 胚接着 / LIF / 胚浸潤 / HIF / 黄体ホルモン / マウスモデル / 子宮内膜

研究実績の概要

本年度は、マウスモデルを用いて着床に関わる因子の解析を進めた。黄体ホルモン投与不妊マウスモデル、子宮におけるHypoxia-inducible factor 2α(HIF 2α）遺伝子欠損の着床障害マウスモデル（HIF2αcKOマウス）を用いて解析を行った。野生型マウスに対し排卵直後から着床直前までプロゲスチン（合成プロゲスチンであるレボノルゲストレル、LNGおよび天然型プロゲステロンP4）を投与し胚接着を調べたが、LNG・P4のいずれも高用量の投与で胚接着が阻害された。LNG・P4投与マウスにおいて胚接着に必須因子であるLIFの発現が低下していた。LIFを追加で投与すると胚接着が改善したことから、高用量のプロゲスチン投与がLIF低下を誘導し胚接着を障害することが示された。子宮全体のHIF2αcKOマウスは胚浸潤の異常により完全な不妊となったが、子宮内膜上皮のHIF2αcKOマウスでは正常に分娩すること、子宮内膜間質のHIF2αcKOマウスでは不妊になったことから、子宮内膜間質のHIF2αの胚浸潤における機能が示された。子宮のHIF2αcKOマウスでは通常消失するはずの胚接着部の子宮内膜管腔上皮が消失しないことが判明した。電子顕微鏡による観察で、正常のマウスでは子宮内膜管腔上皮細胞と間質細胞との間隙ができ胚由来の栄養膜細胞浸潤が観察されたのに対し、HIF2αcKOマウスでは細胞間の間隙がみられなかった。胚接着部の子宮内膜間質においては、細胞外マトリックスの分解・再構成に関わるMT2-MMPとLOXが低下していた。間質のHIFシグナルにより、MMPなどを介した上皮消失が誘導される可能性が示唆された。本研究により、黄体ホルモンによる子宮のLIF調節の仕組み、胚浸潤におけるHIFの関与が明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

予定された研究は順調に進行し、その成果として関連する複数の論文が英文学術誌に採用されている。当初の予定通り研究を進める予定である。

今後の研究の推進方策

子宮の遺伝子改変マウスモデルおよび子宮内膜の細胞培養系を用いて、予定の研究を推進する。

研究成果

• [雑誌論文] Levonorgestrel Inhibits Embryo Attachment by Eliminating Uterine Induction of Leukemia Inhibitory Factor (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuo Mitsunori、Hirota Yasushi、Fukui Yamato、Fujita Hidetoshi、Saito-Fujita Tomoko、Kaku Tetsuaki、Gebril Mona、Hirata Tomoyuki、Akaeda Shun、Hiraoka Takehiro、Tanaka Tomoki、Haraguchi Hirofumi、Saito-Kanatani Mayuko、Shimizu-Hirota Ryoko、Takeda Norihiko、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 161 ページ: bqz005
  • DOI: 10.1210/endocr/bqz005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ASK1 promotes uterine inflammation leading to pathological preterm birth (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Midori、Iriyama Takayuki、Suzuki Kensuke、Sayama Seisuke、Tsuruga Tetsushi、Kumasawa Keiichi、Nagamatsu Takeshi、Homma Kengo、Naguro Isao、Osuga Yutaka、Ichijo Hidenori、Fujii Tomoyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10
  • DOI: 10.1038/s41598-020-58653-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Uterine receptivity, embryo attachment, and embryo invasion: Multistep processes in embryo implantation (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukui Yamato、Hirota Yasushi、Matsuo Mitsunori、Gebril Mona、Akaeda Shun、Hiraoka Takehiro、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Reproductive Medicine and Biology 巻: 18 ページ: 234～240
  • DOI: 10.1002/rmb2.12280
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A survey of public attitudes toward uterus transplantation, surrogacy, and adoption in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa Akari、Hirata Tetsuya、Arakawa Tomoko、Nagashima Natsuki、Fukuda Shinya、Neriishi Kazuaki、Harada Miyuki、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Wada-Hiraike Osamu、Koizumi Yoshio、Fujii Tomoyuki、Irahara Minoru、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 ページ: e0223571
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0223571
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Uterine adenomyosis is an oligoclonal disorder associated with KRAS mutations (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue S, Hirota Y, Ueno T, Fukui Y, Yoshida E, Hayashi T, Kojima S, Takeyama R, Hashimoto T, Kiyono T, Ikemura M, Taguchi A, Tanaka T, Tanaka Y, Sakata S, Takeuchi K, Muraoka A, Osuka S, Saito T, Oda K, Osuga Y, Terao Y, Kawazu M, Mano H.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 ページ: 5785
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13708-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oral Gonadotropin-Releasing Hormone Antagonist Relugolix Compared With Leuprorelin Injections for Uterine Leiomyomas (2019)
  • 著者名/発表者名: Osuga Yutaka、Enya Kazuaki、Kudou Kentarou、Tanimoto Masataka、Hoshiai Hiroshi
  • 雑誌名: Obstetrics & Gynecology 巻: 133 ページ: 423～433
  • DOI: 10.1097/AOG.0000000000003141
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of Nerve Injury-Induced Protein1 (Ninj1) in Endometriosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyashita Mariko、Koga Kaori、Takeuchi Arisa、Makabe Tomoko、Taguchi Ayumi、Urata Yoko、Izumi Gentaro、Takamura Masashi、Harada Miyuki、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Wada-Hiraike Osamu、Yoshino Osamu、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Reproductive Sciences 巻: 26 ページ: 1105～1110
  • DOI: 10.1177/1933719118806395
  • 査読あり
• [備考] 【プレスリリース】子宮腺筋症と子宮内膜症併発に関連する遺伝子変異を発見―発症機構の解明に期待―
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/information/pr_release/2019/1219/20191219.pdf