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2020 年度 実績報告書

子宮体癌がん幹細胞関連蛋白SPARCの機能解析とそれを標的とした新規薬剤の開発

研究課題

研究課題/領域番号 19H03800
研究機関九州大学

研究代表者

加藤 聖子  九州大学, 医学研究院, 教授 (10253527)

研究分担者 片山 佳樹  九州大学, 工学研究院, 教授 (70284528)
森 健  九州大学, 工学研究院, 准教授 (70335785)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワード子宮体癌 / がん幹細胞 / SPARC
研究実績の概要

我々は幹細胞の同定法の一つであるSide-population細胞(以下SP細胞)を分離する方法を用いてこのSP細胞が子宮体癌がん幹細胞の特性をもつことを報告してきた。子宮体がんのSP細胞は、自己複製能・長期増殖能の幹細胞の性質の他に、間質への分化、運動能の亢進を示す事を報告し、がん幹細胞の生物学的特性を明らかにした。(Kato K et al. Hum Reprod.2007, Kato K et al. Am J Pathol. 2010, Kato K et al. Mol Can Ther. 2011, Kusunoki S et al. Gynecol.Oncol.2013, Yusuf N et al. Gynecol Oncol. 2014)。子宮体がん幹細胞には上皮間葉移行(EMT)に関与するシグナル経路が重要でありまた、網羅的遺伝子を行い、子宮体癌のSP細胞はSPARCを高発現していること、SPARC過剰発現子宮体癌細胞は、遊走能亢進やfibronectinの発現増加、マウスに間質に富んだ腫瘍を形成することを報告した。臨床検体の解析では予後不良の組織型(漿液性癌、明細胞癌)に発現が亢進していることを明らかにし、がん幹細胞に発現するSPARCが癌の特性に影響を与えることを示した。研究分担者の片山らの研究室は医療分野における診断・治療法の開発を化学的に行っている。研究テーマは、病態生理に基づくドラックデリバリー・ペプチドアレイに基づくコンパニオン診断法の開発・化学修飾に基づく細胞の機能拡張・ナノロボット型DDSの開発など多岐にわたり、多くの研究成果を発表している。 本研究ではこのSPARCの役割・SPARCを標的とした治療法の開発をめざすことを目的とする。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

SPARCの周囲組織細胞に対する影響を解析するため、1)同意を得て採取した正常子宮内膜間質線維芽細胞を用いてSPARC発現癌細胞と共培養し、間質細胞の増殖能・遊走能や、癌関連線維芽細胞(CAF)様の性質に変化するかを解析した。SPARC発現細胞との共培養で、正常線維芽細胞はCAFのマーカーの発現が亢進し、コラーゲンゲル収縮能を増加させた。しかし、SPARCだけの発現抑制ではこの性質は抑制されなかった。そこでSPARC発現細胞で発現が亢進しているfibronectin(FN)に着目しFNコーティングプレートやshFNを用いて検討したところ、FNの存在したでこのSPARCによる正常線維芽細胞への影響がでることが明らかとなった。2)SPARC・MMP3の直接効果を検討するため、間質細胞を無血清培地で培養し、活性化型MMP3と反応させたSPARCとさせないSPARCを添加し1)と同様の解析を行ったが有意な変化は得られスMMP3との関与は見いだせなかった。
よって、SPARC発現は子宮体癌細胞自身にEMTの性質変化を起こすだけではなく、FNとの相互作用により周囲の正常間質細胞をCAF様に変化させることが示された。以上の成果をBMC Cancerへ誌上発表した。

今後の研究の推進方策

現在までに蛍光標識ヒト血清アルブミン(HSA)とSPARCとの結合をin vitro・で確認してきた。本年度はこの結合をin vivoでも確認するとともに癌細胞を用いて、2次元・3次元培養やマウスを用いてアルブミン結合抗がん剤のSPARC発現癌細胞への効果を検討する。
1)SCIDマウスの皮下にIK-SPARC、IK-mock、KLE-shSPARC、KLE-mockを移植し、腫瘍を形成させる。上記で作製された蛍光標識-HSAを尾静脈から注入し、IVIS imaging systemを用いて、その集積の時間・部位との関連を観察する。また、取り込みが確認された部位の臓器や腫瘍を摘出し、HSAの取り込みを蛍光顕微鏡で確認する。
2)IK-SPARC、IK-mock、KLE-shSPARC、KLE-mockの2次元・3次元(sphere assay)を行いアルブミン結合型のパクリタキセル(Nab-Paclitaxel)やドキソルビシン(Aldoxorubicin)を用いて非結合型薬剤と比べてin vitroで増殖能、遊走能、浸潤能、in vivoで腫瘍形成能を抑制するかを比較検討する。
2)増殖抑制効果が確認されたら、それに関与する因子やシグナル経路を解析する。
3) 1)と同様にSCIDマウスの皮下にIK-SPARC、IK-mock、KLE-shSPARC、KLE-mockを移植し、腫瘍を形成させ、上記の抗がん剤を尾静脈または、腫瘍に直接投与し腫瘍の増殖を抑制するかを検討する。有効性が確認されたら、臨床応用へ展開していく。

  • 研究成果

    (13件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (13件) (うち査読あり 13件、 オープンアクセス 2件)

  • [雑誌論文] Fibronectin mediates activation of stromal fibroblasts by SPARC in endometrial cancer cells2021

    • 著者名/発表者名
      Yoshida Sachiko、Asanoma Kazuo、Yagi Hiroshi、Onoyama Ichiro、Hori Emiko、Matsumura Yumiko、Okugawa Kaoru、Yahata Hideaki、Kato Kiyoko
    • 雑誌名

      BMC Cancer

      巻: 21 ページ: 1-12

    • DOI

      10.1186/s12885-021-07875-9

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Prognostic outcomes and risk factors for recurrence after laser vaporization for cervical intraepithelial neoplasia: a single-center retrospective study2021

    • 著者名/発表者名
      Kodama Keisuke、Yahata Hideaki、Okugawa Kaoru、Tomonobe Hiroshi、Yasutake Nobuko、Yoshida Sachiko、Yagi Hiroshi、Yasunaga Masafumi、Ohgami Tatsuhiro、Onoyama Ichiro、Asanoma Kazuo、Hori Emiko、Shimokawa Mototsugu、Kato Kiyoko
    • 雑誌名

      International Journal of Clinical Oncology

      巻: 26 ページ: 770-776

    • DOI

      10.1007/s10147-020-01848-x

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of genes associated with endometrial cell ageing2021

    • 著者名/発表者名
      Kawamura Teruhiko、Tomari Hiroyuki、Onoyama Ichiro、Araki Hiromitsu、Yasunaga Masafumi、Lin Cui、Kawamura Keiko、Yokota Natsuko、Yoshida Sachiko、Yagi Hiroshi、Asanoma Kazuo、Sonoda Kenzo、Egashira Katsuko、Ito Takashi、Kato Kiyoko
    • 雑誌名

      Molecular Human Reproduction

      巻: 27 ページ: 1-12

    • DOI

      10.1093/molehr/gaaa078

    • 査読あり
  • [雑誌論文] YBX2 and cancer testis antigen 45 contribute to stemness, chemoresistance and a high degree of malignancy in human endometrial cancer2021

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Izumi、Yoshida Sachiko、Tabu Kouichi、Kusunoki Soshi、Matsumura Yumiko、Izumi Hiroto、Asanoma Kazuo、Yagi Hiroshi、Onoyama Ichiro、Sonoda Kenzo、Kohno Kimitoshi、Taga Tetsuya、Itakura Atsuo、Takeda Satoru、Kato Kiyoko
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 11 ページ: 1-14

    • DOI

      10.1038/s41598-021-83200-5

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Hypersensitivity reaction to pegylated liposomal doxorubicin administration for Mullerian carcinoma in Japanese women2021

    • 著者名/発表者名
      Yamaguchi Shinichiro、Yahata Hideaki、Okugawa Kaoru、Kodama Keisuke、Yagi Hiroshi、Yasunaga Masafumi、Ohgami Tatsuhiro、Onoyama Ichiro、Asanoma Kazuo、Kato Kiyoko
    • 雑誌名

      Journal of Obstetrics and Gynaecology Research

      巻: 47 ページ: 1544~1548

    • DOI

      10.1111/jog.14680

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Dual‐specificity phosphatase 6 plays a critical role in the maintenance of a cancer stem‐like cell phenotype in human endometrial cancer2020

    • 著者名/発表者名
      Kato Masaya、Onoyama Ichiro、Yoshida Sachiko、Cui Lin、Kawamura Keiko、Kodama Keisuke、Hori Emiko、Matsumura Yumiko、Yagi Hiroshi、Asanoma Kazuo、Yahata Hideaki、Itakura Atsuo、Takeda Satoru、Kato Kiyoko
    • 雑誌名

      International Journal of Cancer

      巻: 147 ページ: 1987~1999

    • DOI

      10.1002/ijc.32965

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Contribution of senescence in human endometrial stromal cells during proliferative phase to embryo receptivity†2020

    • 著者名/発表者名
      Tomari Hiroyuki、Kawamura Teruhiko、Asanoma Kazuo、Egashira Katsuko、Kawamura Keiko、Honjo Ko、Nagata Yumi、Kato Kiyoko
    • 雑誌名

      Biology of Reproduction

      巻: 103 ページ: 104~113

    • DOI

      10.1093/biolre/ioaa044

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Safety evaluation of abdominal trachelectomy in patients with cervical tumors ?2 cm: a single-institution, retrospective analysis2020

    • 著者名/発表者名
      Okugawa Kaoru、Yahata Hideaki、Sonoda Kenzo、Ohgami Tatsuhiro、Yasunaga Masafumi、Kaneki Eisuke、Kato Kiyoko
    • 雑誌名

      Journal of Gynecologic Oncology

      巻: 31 ページ: 1-10

    • DOI

      10.3802/jgo.2020.31.e41

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Is Adjuvant Therapy Necessary for Patients with Intermediate-Risk Cervical Cancer after Open Radical Hysterectomy?2020

    • 著者名/発表者名
      Yahata Hideaki、Sonoda Kenzo、Inoue Shusaku、Yasutake Nobuko、Kodama Keisuke、Yagi Hiroshi、Yasunaga Masafumi、Ohgami Tatsuhiro、Onoyama Ichiro、Kaneki Eisuke、Okugawa Kaoru、Asanoma Kazuo、Kato Kiyoko
    • 雑誌名

      Oncology

      巻: 98 ページ: 853~858

    • DOI

      10.1159/000508569

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Evaluation of adjuvant chemotherapy after abdominal trachelectomy for cervical cancer: a single-institution experience2020

    • 著者名/発表者名
      Okugawa Kaoru、Yahata Hideaki、Sonoda Kenzo、Kodama Keisuke、Yagi Hiroshi、Ohgami Tatsuhiro、Yasunaga Masafumi、Onoyama Ichiro、Kaneki Eisuke、Asanoma Kazuo、Kobayashi Hiroaki、Kato Kiyoko
    • 雑誌名

      International Journal of Clinical Oncology

      巻: 26 ページ: 216~224

    • DOI

      10.1007/s10147-020-01778-8

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nonlinear Optics with Near-Infrared Excitation Enable Real-Time Quantitative Diagnosis of Human Cervical Cancers2020

    • 著者名/発表者名
      Matsui Takahiro、Tamoto Ryo、Iwasa Akio、Mimura Masafumi、Taniguchi Seiji、Hasegawa Tetsuo、Sudo Takao、Mizuno Hiroki、Kikuta Junichi、Onoyama Ichiro、Okugawa Kaoru、Shiomi Mayu、Matsuzaki Shinya、Morii Eiichi、Kimura Tadashi、Kato Kiyoko、Kiyota Yasujiro、Ishii Masaru
    • 雑誌名

      Cancer Research

      巻: 80 ページ: 3745~3754

    • DOI

      10.1158/0008-5472.CAN-20-0348

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Downregulation of 5-hydroxymethylcytosine is associated with the progression of cervical intraepithelial neoplasia2020

    • 著者名/発表者名
      Kato Masaya、Onoyama Ichiro、Kawakami Minoru、Yoshida Sachiko、Kawamura Keiko、Kodama Keisuke、Hori Emiko、Cui Lin、Matsumura Yumiko、Yagi Hiroshi、Asanoma Kazuo、Yahata Hideaki、Itakura Atsuo、Takeda Satoru、Kato Kiyoko
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 15 ページ: 0241482~0241482

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0241482

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Re-evaluation of preoperative endometrial smears for the cytodiagnosis of uterine leiomyosarcoma2020

    • 著者名/発表者名
      Sonoda K, Nogami M, Kodama K, Oda Y, Kato K
    • 雑誌名

      European Journal of Gynaecological Oncology

      巻: 41 ページ: 167~167

    • DOI

      10.31083/j.ejgo.2020.02.4950

    • 査読あり

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公開日: 2021-12-27  

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