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2020 年度 実績報告書

新規シグナル伝達物質・活性イオウ分子種による骨リモデリング制御機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 19H03820
研究機関昭和大学

研究代表者

上條 竜太郎  昭和大学, 歯学部, 教授 (70233939)

研究分担者 赤池 孝章  東北大学, 医学系研究科, 教授 (20231798)
宮本 洋一  昭和大学, 歯学部, 准教授 (20295132)
齋藤 琢  東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (30456107)
山田 篤  昭和大学, 歯学部, 講師 (50407558)
片桐 岳信  埼玉医科大学, 医学部, 教授 (80245802)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワード骨リモデリング / 骨芽細胞 / 破骨細胞 / 活性硫黄分子種
研究実績の概要

骨の形成・成長に関しては、これまでに、活性硫黄分子種が成長板軟骨において軟骨細胞の増殖を促すことで長管骨の成長に重要な役割を果たしていることを明らかにした。これは、活性硫黄分子種が骨の形成・成長を促すことを示唆する。そこで本年度は、成長した骨のリモデリングにおける活性硫黄分子種の機能を明らかにするために、それに関わる細胞として、骨吸収を担う破骨細胞の分化と骨形成を担う骨芽細胞の分化における活性硫黄分子種の役割を解析した。
初代培養マウス骨芽細胞において、活性硫黄分子種の産生酵素であるCARS2の遺伝子をノックダウンしたところ、骨芽細胞マーカー遺伝子の発現が低下し、石灰化も抑制された。したがって、活性硫黄分子種は、骨芽細胞による骨形成を正に制御することが示唆された。
続いて、骨吸収を担う破骨細胞の分化における活性硫黄分子種の役割を解析した。野生型およびCARS2遺伝子ヘテロ欠損マウスの骨髄マクロファージをRANKLで刺激し破骨細胞分化を誘導したところ、CARS2遺伝子欠損マクロファージの破骨細胞分化、特に分化の初期段階が抑制されていた。活性硫黄ドナーによりCARS2遺伝子欠損による破骨細胞分化が回復した。このことから、破骨細胞分化に活性硫黄分子種が必要であることは明らかとなった。活性硫黄分子種による破骨細胞分化促進メカニズムを解析したところ、カルシウム・カルシニューリン系の促進が機序の一つであることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今年度の研究により、骨のリモデリングに関わる骨芽細胞と破骨細胞の分化における活性硫黄分子種の機能を初めて明らかにすることができた。いずれの細胞においても、活性硫黄分子種産生酵素の発現を抑制することで分化が抑制されたことから、活性硫黄分子種は、骨形成および骨吸収のどちらも正に制御する内因性の物質であることが強く示唆された。中でも、破骨細胞分化の初期段階に活性硫黄分子種が必要であることが明らかとなった。RANK下流のシグナルの解析も進み、MAPキナーゼ経路はなく、カルシウム・カルシニューリン経路が活性硫黄分子種によって活性化されることを明らかにした。このように、新しい現象とそのメカニズムを明らかにしたことから、研究は順調に進行していると判断される。

今後の研究の推進方策

活性硫黄分子種による破骨細胞の分化促進メカニズムについては、活性硫黄分子種の標的分子の同定に向けた研究を進める予定である。さらに、骨リモデリングにおける活性硫黄分子種の役割をin vivoで評価する予定である。骨吸収・骨形成ともに亢進する、卵巣摘出骨粗鬆症モデルおよび、骨形成が抑制されるステロイド誘導骨粗鬆症モデルを野生型および活性硫黄分子種産生酵素CARS2遺伝子のヘテロ欠損マウスで作製し、骨量の変化をμCTで評価する予定である。

  • 研究成果

    (23件)

すべて 2021 2020 その他

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (14件) (うち国際学会 3件、 招待講演 1件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Zoledronate promotes inflammatory cytokine expression in human CD14-positive monocytes among peripheral mononuclear cells in the presence of γδ T cells.2021

    • 著者名/発表者名
      Takimoto R, Suzawa T, Yamada A, Sasa K, Miyamoto Y, Yoshimura K, Sasama Y, Tanaka M, Kinoshita M, Ikezaki K, Ichikawa M, Yamamoto M, Shirota T, Kamijo R
    • 雑誌名

      Immunology

      巻: 162 ページ: 306-313

    • DOI

      10.1111/imm.13283.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Dental implant care and trouble among dependent patients based on the questionnaire survey among Japanese dental practitioners.2020

    • 著者名/発表者名
      Sato Y, Koyama S, Ohkubo C, Ogura S, Kamijo R, Sato S, Aida J, Izumi Y, Atsumi M, Isobe A, Baba S, Ikumi N, Watanabe F
    • 雑誌名

      BMC Oral Health

      巻: 20 ページ: 335-341

    • DOI

      10.1186/s12903-020-01279-0.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Osteoblastic Differentiation of Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells in Uremic Rats.2020

    • 著者名/発表者名
      Kato T, Mizobuchi M, Sasa K, Yamada A, Ogata H, Honda H, Sakashita A, Kamijo R
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 532 ページ: 11-18

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2020.05.096.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Immunohistochemical analysis of the distribution of RANKL-expressing cells and the expression of Osteoclast-related markers in gigant cell tumor of bone.2020

    • 著者名/発表者名
      Shibuya I, Takami M, Kawamoto M, Karakawa A, Nakamura S, Kamijo R
    • 雑誌名

      J Hard Tissue Biol

      巻: 29 ページ: 1-10

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Functional analysis of PTH1R variants found in primary failure of eruption.2020

    • 著者名/発表者名
      Izumida E, Suzawa T, Miyamoto Y, Yamada A, Otsu M, Saito T, Yamaguchi T, Nishimura K, Ohtaka M, Nakanishi M, Yoshimura K, Sasa K, Takimoto R, Uyama R, Shirota T, Maki K, Kamijo R
    • 雑誌名

      J Dent Res

      巻: 99 ページ: 429-436

    • DOI

      10.1177/0022034520901731.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] ネフロネクチンの骨代謝における機能.2020

    • 著者名/発表者名
      山田篤,木下三博,上條竜太郎
    • 雑誌名

      月刊「BIO Clinica」

      巻: 35 ページ: 48-52

  • [雑誌論文] モノカルボン酸トランスポーターによる骨・軟骨代謝の調節.2020

    • 著者名/発表者名
      笹清人,吉村健太郎,宮本洋一,上條竜太郎
    • 雑誌名

      口腔組織培養学会誌

      巻: 29 ページ: 49-56

    • 査読あり
  • [学会発表] 骨芽細胞においてPMAはNephronectinの発現をPKCαおよびδを介し抑制する.2020

    • 著者名/発表者名
      木下三博、山田篤、上條竜太郎
    • 学会等名
      第38回 日本骨代謝学会学術大会
  • [学会発表] モノカルボン酸トランスポーター1は骨芽細胞分化の負の調節因子p53の抑制を介して骨芽細胞分化を促進する.2020

    • 著者名/発表者名
      笹清人, 吉村健太郎, 宮本洋一, 上條竜太郎
    • 学会等名
      第62回 歯科基礎医学会学術大会
    • 招待講演
  • [学会発表] 抗MHC抗体投与後の肺水腫における血管内皮グリコカリックスの分解.2020

    • 著者名/発表者名
      西田梨恵,鈴木 大,笹 清人,山田 篤,田中準一,三島健二,飯島毅彦,上條竜太郎
    • 学会等名
      第62回 歯科基礎医学会学術大会
  • [学会発表] ゾレドロン酸による末梢血単球の破骨細胞分化抑制.2020

    • 著者名/発表者名
      瀧本玲子,田中元博,山田 篤,宮本洋一,笹 清人,須澤徹夫,吉村健太郎,高見正道,代田達夫,上條竜太郎
    • 学会等名
      第62回 歯科基礎医学会学術大会
  • [学会発表] Rhoファミリー低分子量Gタンパク質Cdc42の血管形成および骨形成に対する昨日解析.2020

    • 著者名/発表者名
      吉田優子, 山田篤, 鈴木航, 上條竜太郎, 飯島毅彦
    • 学会等名
      第62回 歯科基礎医学会学術大会
  • [学会発表] Possible involvement of elastase differentiation of osteoclasts by neutrophils through degradation of osteoprotegerin.2020

    • 著者名/発表者名
      Sugisaki R, Miyamoto Y, Chikazu D, Kamijo R
    • 学会等名
      ASBMR (The American Society for Bone and Mineral Research) 2020 Annual Meeting
    • 国際学会
  • [学会発表] 破骨細胞の分化は活性イオウ分子種によって促進される.2020

    • 著者名/発表者名
      杉崎リサ,宮本洋一,赤池孝章,守田匡伸,近津大地,上條竜太郎
    • 学会等名
      第73回 日本酸化ストレス学会学術集会
  • [学会発表] 好中球の破骨細胞分化促進作用にエラスターゼによるオステオプロテゲリン分解が関与する.2020

    • 著者名/発表者名
      杉崎リサ,宮本洋一,近津大地,上條竜太郎
    • 学会等名
      第38回 日本骨代謝学会学術集会
  • [学会発表] ゾレドロン酸による末梢血単球の破骨細胞分化抑制.2020

    • 著者名/発表者名
      瀧本玲子,笹 清人,山田 篤,宮本洋一,吉村健太郎,代田達夫,上條竜太郎
    • 学会等名
      第38回 日本骨代謝学会学術集会
  • [学会発表] Trehalose, a natural sweetening compound, suppresses osteoclast differentiation.2020

    • 著者名/発表者名
      Negishi S, Yoshimura K, Kamijo R
    • 学会等名
      第68回国際歯科研究学会日本部会[JADR]総会・学術大会
    • 国際学会
  • [学会発表] Oxygen tension-dependent expression of monocarboxylate transporter-1 is a prerequisite event for oxidative death of chondrogenic ATDC5 cells induced by interleukin-1β.2020

    • 著者名/発表者名
      Tanaka M, Miyamoto Y, Yoshimura K, Sasa K, Ikezaki K, Shirota T, Kamijo R
    • 学会等名
      第68回 国際歯科研究学会日本部会(JADR)総会・学術大会
    • 国際学会
  • [学会発表] イオウ呼吸は軟骨細胞の増殖と骨伸長に必須である:顎変形症の新たな治療戦略に向けて.2020

    • 著者名/発表者名
      笹間雄志,田中元博,池﨑かおり,上條竜太郎,代田達夫
    • 学会等名
      第65回 公益社団法人日本口腔外科学会総会・学術大会
  • [学会発表] 好中球エラスターゼはオステオプロテゲリンを分解し破骨細胞分化の促進に関与する.2020

    • 著者名/発表者名
      杉崎リサ,金子児太郎,上條竜太郎,近津大地
    • 学会等名
      第65回 公益社団法人日本口腔外科学会総会・学術大会
  • [学会発表] 炎症性軟骨細胞死は酸素分圧に依存したモノカルボン酸トランスポーター1の発現を必要とする.2020

    • 著者名/発表者名
      田中元博,宮本洋一,吉村健太郎,笹 清人,池﨑かおり,代田達夫,上條竜太郎
    • 学会等名
      第67回 昭和大学学士会総会
  • [備考] 昭和大学歯学部口腔生化学講座

    • URL

      http://www10.showa-u.ac.jp/~oralbio/

  • [備考] Department of Biochemistry

    • URL

      http://www10.showa-u.ac.jp/~oralbio/index-e.html

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公開日: 2021-12-27  

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