TRAIL経路活性化とRB活性化によるヒ素発がんに対する予防戦略

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03889
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 友杉 真野 (堀中真野) 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80512037)
• 研究分担者: 安田 周祐 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10643398) ; 中尾 俊雅 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 博士研究員 (30829320) ; 酒井 敏行 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (20186993)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: がん予防 / ヒ素 / TRAIL / RB

研究実績の概要

世界各国においてヒ素汚染水が生活水として利用され、がん発症要因の一つとなっていることは多くの疫学調査から明らかとされている。この現状に対し、これまでの基礎研究成果を応用することで、ヒ素発がんの予防戦略に繋げたい。ヒ素が細胞に及ぼす分子レベルの影響の中で、本研究では「免疫抑制」と「MAPK経路の活性化」に着目した。ヒ素による発がん促進の機序について検証を行い、最終的に独自の実践的予防法を提案したい。
2020年度は、ヒトリンパ球から産生されるTRAILの発現に対するヒ素曝露による影響について検討を行った。細胞内総TRAILタンパク質、細胞表面の膜型TRAIL、細胞外への分泌型TRAIL、TRAIL mRNAのいずれも、ヒ素曝露による顕著な発現抑制が認められた。研究代表者らの研究成果であるTRAIL発現誘導成分を添加したところ、ヒ素によるTRAIL発現抑制作用に対し、有意なTRAIL発現量の回復が認められた。
さらに、ヒ素によるTRAIL発現抑制機序について、細胞内シグナルへの影響を検討した。TCR下流のMAPK経路は、T細胞の増殖に加えて、TRAILの発現に重要とされる転写因子の活性化に重要であることが報告されている。Western blottingの結果、ヒ素曝露によってc-Rafの発現が低下することが認められ、活性化型MEKおよび活性化型ERKの発現量もヒ素添加サンプルで減少していた。また、この現象は前述のTRAIL発現誘導成分の添加によって回復することも確認された。
TRAILは抗腫瘍性サイトカインとして、がん細胞表面に発現している特異的受容体に結合し、細胞死を誘導する。そこで、リンパ球とがん細胞の共培養モデルでの検討を開始した。ヒ素曝露によって、リンパ球の殺細胞効果が減弱すること、および減弱したリンパ球の殺細胞効果がTRAIL誘導成分によって回復するか否か検討を進めている。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

2020年度は、3つの検討課題のうち、1つの課題について集中して検証実験を行うこととなり、他の課題への取り組みが遅れているため。

今後の研究の推進方策

2021年度も引き続き、ヒトがん細胞、ヒトリンパ球を対象にした実験を継続する。ヒトリンパ球とヒトがん細胞の共培養実験を中心にヒ素曝露の影響の検証を進める。特に、標的細胞であるヒトがん細胞の選定など、共培養モデルの条件を決定することが第一である。
上記の共培養モデルによって決定された標的細胞株を対象として、ヒ素曝露による細胞表面の膜型DR5の発現への影響についても検証を進める。さらにヒ素添加後のMAPK経路、およびRB活性への影響についてWestern blottingにて検証する。

研究成果

• [雑誌論文] γ-Glutamylcyclotransferase, a novel regulator of HIF-1α expression, triggers aerobic glycolysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi K, Kageyama S, Moyama C, Ando S, Ii H, Ashihara E, Horinaka M, Sakai T, Kubota S, Kawauchi A, Nakata S.
  • 雑誌名: Cancer Gene Ther 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41417-020-00287-0.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone deacetylase inhibitor OBP-801 and amrubicin synergistically inhibit the growth of squamous cell lung carcinoma by inducing mitochondrial ASK1-dependent apoptosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Chihara Y, Iizumi Y, Horinaka M, Watanabe M, Goi W, Morita M, Nishimoto E, Sowa Y, Yamada T, Takayama K, Sakai T.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 56 ページ: 848-856
  • DOI: 10.3892/ijo.2020.4969.
  • 査読あり
• [雑誌論文] ONO-7475, a novel AXL inhibitor, suppresses the adaptive resistance to initial EGFR-TKI treatment in EGFR-mutated non-small cell lung cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Okura N, Nishioka N, Yamada T, Taniguchi H, Tanimura K, Katayama Y, Yoshimura A, Watanabe S, Kikuchi T, Shiotsu S, Kitazaki T, Nishiyama A, Iwasaku M, Kaneko Y, Uchino J, Uehara H, Horinaka M, Sakai T, Tanaka K, Kozaki R, Yano S, Takayama K.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 26 ページ: 2244-2256
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2321.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synergistic effect of the inhibitors of RAF/MEK and AXL on KRAS-mutated ovarian cancer cells with high AXL expression (2020)
  • 著者名/発表者名: Umemura S, Sowa Y, Iizumi Y, Kitawaki J, Sakai T.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 111 ページ: 2052-2061
  • DOI: 10.1111/cas.14414.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Very long-term treatment with a Lactobacillus probiotic preparation, Lactobacillus casei strain Shirota, suppresses weight loss in the elderly (2020)
  • 著者名/発表者名: Mutoh M, Yoshimura K, Fujii G, Nakamura T, Takeshita T, Wakabayashi K, Sakai T, Ishikawa H.
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 12 ページ: -
  • DOI: 10.3390/nu12061599.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 新規がん予防標的GGCTは、がん細胞にHIF-1α発現を誘導しワールブルク効果を促進する (2021)
  • 著者名/発表者名: 谷口恵香, 影山進, 茂山千愛美, 安藤翔太, 飯居宏美, 芦原英司, 堀中真野, 酒井敏行, 窪田成寿, 河内明宏, 中田晋
  • 学会等名: 第20回分子予防環境医学研究会大会
• [学会発表] 「先制医療」の実現に向けた戦略的研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 堀中真野, 酒井敏行
  • 学会等名: 第91回日本衛生学会学術総会
• [学会発表] 新規がん予防標的GGCTは、がん細胞にHIF-1α発現を誘導して好気性解糖を促進する (2021)
  • 著者名/発表者名: 谷口恵香, 影山進, 茂山千愛美, 安藤翔太, 飯居宏美, 芦原英司, 堀中真野, 酒井敏行, 河内明宏, 中田晋
  • 学会等名: 第91回日本衛生学会学術総会