TRAIL経路活性化とRB活性化によるヒ素発がんに対する予防戦略

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19H03889
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 堀中 真野 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80512037)
• 研究分担者: 安田 周祐 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10643398) ; 酒井 敏行 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (20186993)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: がん予防 / ヒ素 / TRAIL / RB

研究実績の概要

ヒ素発がんの予防を目指し、ヒ素が細胞に及ぼす分子レベルの影響として「免疫抑制」と「MAPK経路の活性化」に焦点を当てた基礎検討を行った。現在までに、ヒトリンパ球から産生される抗腫瘍性サイトカインTRAILの発現がヒ素曝露によって著明に抑制されることを見出している。細胞内の総TRAILタンパク質、細胞表面の膜型TRAIL、細胞外の分泌型TRAIL、TRAIL mRNAのいずれも、ヒ素曝露によって顕著に発現が抑制された。そこで、申請者らの過去の研究成果を基に複数のTRAIL発現誘導成分を添加したところ、ヒ素によるTRAIL発現抑制が有意に減弱した。ヒトリンパ球における細胞膜上のTCR下流のMAPK経路は、TRAILの発現調節を担う転写因子の活性化に重要である。ヒ素曝露によってこの経路が顕著に抑制されること、さらにこの現象もTRAIL発現誘導成分の添加によって減弱することを確認した。
今年度は昨年度から引き続き、ヒ素曝露がリンパ球の殺細胞効果を抑制するか否か、ヒトがん細胞を標的細胞とし、ヒトリンパ球との共培養モデルを用いて検証した。TRAIL、ヒ素に対する感受性を精査し、標的細胞株を選択した。TRAIL発現を抑制する濃度のヒ素によってリンパ球の殺細胞効果（アポトーシス誘導効果）の減弱が認められた。さらに、上記のヒトがん細胞におけるTRAIL受容体（DR4、DR5）の発現や、MAPK経路に対するヒ素の影響を検証した。その結果、ヒ素曝露によってMAPK経路はリンパ球への影響と逆に、むしろ活性化しており、TRAIL受容体のうちDR5の発現の顕著な誘導が認められた。ヒ素曝露の影響として、リンパ球に対する抗腫瘍免疫能の低下に加え、近年、報告されているTRAIL非依存的ながん細胞の増殖および転移促進にDR5が寄与していることなど、ヒ素ががん細胞の悪性化に総合的に寄与している機序が示唆される。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Adaptive resistance to lorlatinib via EGFR signaling in ALK-rearranged lung cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Katayama Y, Yamada T, Tanimura K, Tokuda S, Morimoto K, Hirai S, Matsui Y, Nakamura R, Ishida M, Kawachi H, Yoneda K, Hosoya K, Tsuji T, Ozasa H, Yoshimura A, Iwasaku M, Kim YH, Horinaka M, Sakai T, Utsumi T, Shiotsu S, Takeda T, Katayama R, Takayama K.
  • 雑誌名: NPJ Precis Oncol 巻: 7 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41698-023-00350-7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer-cell-selective targeting by arylcyclopropylamine-vorinostat conjugates. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ota Y, Itoh Y, Kurohara T, Singh R, Elboray EE, Hu C, Zamani F, Mukherjee A, Takada Y, Yamashita Y, Morita M, Horinaka M, Sowa Y, Masuda M, Sakai T, Suzuki T.
  • 雑誌名: ACS Med Chem Lett 巻: 13 ページ: 1568-1573
  • DOI: 10.1021/acsmedchemlett.2c00126.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Salicylic acid directly binds to ribosomal protein S3 and suppresses CDK4 expression in colorectal cancer cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: Imai A, Horinaka M, Aono Y, Iizumi Y, Takakura H, Ono H, Yasuda S, Taniguchi K, Nishimoto E, Ishikawa H, Mutoh M, Sakai T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 628 ページ: 110-115
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.08.082.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of low-dose aspirin in colorectal cancer risk prevention is dependent on ADH1B and ALDH2 genotype in Japanese familial adenomatous polyposis patients. (2022)
  • 著者名/発表者名: Mure K, Ishikawa H, Mutoh M, Horinaka M, Otani T, Suzuki S, Wakabayashi K, Sakai T; J-FAPP Study IV group.
  • 雑誌名: Cancer Res Commun 巻: 2 ページ: 483-488
  • DOI: 10.1158/2767-9764.CRC-22-0088.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Citrus limonL.-derived nanovesicles show an inhibitory effect on cell growth in p53-inactivated colorectal cancer cells via the macropinocytosis pathway. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takakura H, Nakao T, Narita T, Horinaka M, Nakao-Ise Y, Yamamoto T, Iizumi Y, Watanabe M, Sowa Y, Oda K, Mori N, Sakai T, Mutoh M.
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 10 ページ: -
  • DOI: 10.3390/biomedicines10061352.
• [学会発表] 多発性骨髄腫に対するRSK2、AKT二重阻害療法開発の理論的基盤 (2022)
  • 著者名/発表者名: 黒田純也, 塚本拓, 堀中真野, 酒井敏行
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ALK融合遺伝子陽性肺がんにおけるEGFRシグナル活性化を介したロルラチニブ初期治療抵抗性の解明とその克服 (2022)
  • 著者名/発表者名: 片山勇輝, 谷村恵子, 森本健司, 堀中真野, 酒井敏行, 小笹裕晃, 山田忠明
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] RB活性化果実飲料の発見 (2022)
  • 著者名/発表者名: 増田光治, 堀中真野, 安田周祐, 森田美枝, 西幹栄美, 石川秀樹, 武藤倫弘, 酒井敏行
  • 学会等名: がん予防学術大会2022
• [学会発表] 新規がん予防標的GGCTは、がん細胞にHIF-1α発現を誘導して好気的解糖を促進する (2022)
  • 著者名/発表者名: 谷口恵香, 影山進, 茂山千愛美, 安藤翔太, 飯居宏美, 芦原英司, 堀中真野, 酒井敏行, 窪田成寿, 河内明宏, 中田晋
  • 学会等名: がん予防学術大会2022
• [学会発表] サリチル酸はヒト大腸がん細胞のRPS3に結合し、CDK4発現抑制と細胞周期のG1期停止を誘導する (2022)
  • 著者名/発表者名: 今井綾香, 堀中真野, 青野裕一, 飯泉陽介, 高倉秀樹, 小野寿子, 谷口恵香, 安田周祐, 西幹栄美, 石川秀樹, 武藤倫弘, 酒井敏行
  • 学会等名: がん予防学術大会2022
• [学会発表] 延命草成分オリドニンはp38とNF-κBを介して老化関連分泌現象を阻害する (2022)
  • 著者名/発表者名: 安田周祐, 堀中真野, 飯泉陽介, 後居和佳奈, 助野真美子, 酒井敏行
  • 学会等名: がん予防学術大会2022
• [学会発表] ALK融合遺伝子陽性肺がんにおけるJNK/c-Jun経路活性化を介したALK阻害薬抵抗性機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 谷村恵子, 堀中真野, 米田和恵, 矢野聖二, 酒井敏行, 山田忠明
  • 学会等名: 第26回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] ALK融合遺伝子陽性肺がんにおけるEGFRシグナル活性化を介したLorlatinibの初期治療抵抗性機構の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 片山勇輝, 谷村恵子, 森本健司, 堀中真野, 酒井敏行, 山田忠明
  • 学会等名: 第26回日本がん分子標的治療学会学術集会