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2020 年度 実績報告書

脳内免疫老化チェックポイントを起点とした健康長寿脳の実現

研究課題

研究課題/領域番号 19H04027
研究機関群馬大学

研究代表者

大西 浩史  群馬大学, 大学院保健学研究科, 教授 (70334125)

研究分担者 山崎 恒夫  群馬大学, 大学院保健学研究科, 教授 (80200658)
林 邦彦  群馬大学, 大学院保健学研究科, 教授 (80282408)
橋本 美穂  九州保健福祉大学, 薬学部, 准教授 (90381087)
林 由里子  群馬パース大学, 保健科学部, 講師 (90737438)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
キーワードミクログリア / 老化 / 脳 / 運動学習
研究実績の概要

前年度、自然老化後のマウスについて、ローターロッドテストによる協調運動学習能力を評価し、野生型マウス(コントロール)は老化によって運動学習がほぼ確認できなくなる一方、ミクログリアで膜型分子SIRPαを欠損させた遺伝子改変マウスは老化後も運動学習能力が維持されることを見出していた。このミクログリアSIRPα欠損マウスが示す抗老化表現型のメカニズムに迫るために、前年度から引き続き、行動解析後の老化野生型(コントロール)マウスおよび老化遺伝子改変マウスから調製した脳サンプルを用いて組織化学的解析、遺伝子発現解析を詳細に進めた結果、小脳においてみられる老化表現型(リポフスチン蓄積、神経細胞死など)については、SIRPα欠損マウスで軽減する様子は認められず、ミクログリアSIRPα欠損マウスの抗老化表現型の原因として、小脳における老化抑制の可能性を示す結果は得られなかった。一方で、発現遺伝子のアレイ解析や定量的PCR解析の結果、小脳組織でGPNMBやTREM2の増加が認められた。GPNMBは神経変性に対する保護的作用が報告されており、TREM2は保護的ミクログリア誘導のキーファクターとされることから、これらがミクログリアSIRPα欠損マウスの抗老化表現型と関係する可能性が考えられる。
老化がリスク因子となるアルツハイマー病(AD)のモデルマウスでSIRPαを欠損したマウスを作製し、基本的な活動性や概日リズムの評価をおこなったが、AD原因遺伝子変異やSIRPα欠損による明らかな影響は認められなかった。また、組織化学的解析を行ったが、SIRPα欠損マウスにおいて、脳内のβアミロイド蓄積や、その周囲におけるミクログリア活性化について、コントロールマウスと比べて明らかな違いは認められなかった。今回の解析結果からSIRPα欠損ミクログリアがβアミロイド蓄積を積極的に抑制する作用は認められなかった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

SIRPα欠損マウスの抗老化表現型の原因として小脳の老化抑制を仮定したが、老化マウスの小脳の組織化学的解析の結果、この仮説では抗老化表現型を十分説明できないと結論した。また、SIRPα欠損によりアルツハイマー病モデル病態の軽減を予測したが、予想とは異なりβアミロイド蓄積に変化は見られなかった。これらの結果は予想とは異なるものであり、今後計画の一部は変更する必要があるため、やや遅れていると判断した。ただし、それぞれの疑問点にひとつの解を与えるものである点は意義のある結果であったといえる。また、TREM2やGPNMBをミクログリアの新たな抗老化因子候補とするとともに、SIRPαがTREM2の抑制制御因子となる可能性を新たに見出すことができている点でも一定の進展は得られている。

今後の研究の推進方策

SIRPαによるTREM2発現抑制についてより詳細な解析を進め、このシグナルがミクログリア活性化制御に重要な役割を果たすことを明らかにする。
前脳白質での老化表現型を解析し、SIRPα欠損ミクログリアが与える影響を明らかにする。
老化型ミクログリアの細胞特性の分析、SIRPαシグナル構成分子の同定、ヒトSIRPα遺伝子解析を継続して進める。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2021 2020 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 3件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Protein tyrosine phosphatase Shp2 positively regulates cold stress-induced tyrosine phosphorylation of SIRPα in neurons.2021

    • 著者名/発表者名
      Jingu D, Iino M, Kawasaki J, Urano E, Kusakari S, Hayashi Y, Matozaki T, Ohnishi H.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: 569 ページ: 72-78

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2021.06.084

    • 査読あり
  • [学会発表] タンパク質チロシンホスファターゼを制御する細胞間相互作用シグナルの機能解析2020

    • 著者名/発表者名
      大西浩史
    • 学会等名
      第93回日本生化学会大会
  • [学会発表] 貪食チェックポイント分子によるミクログリア活性化と脳老化の制御2020

    • 著者名/発表者名
      富山飛鳥,今井武史,横田大輔,川﨑穣二,森谷晃,飯野美香,森田紋子,浦野江里子,林由里子,橋本美穂,大西浩史
    • 学会等名
      第19回生体機能研究会
  • [学会発表] 神経細胞における低温誘導性SIRPαチロシンリン酸化メカニズムの解析2020

    • 著者名/発表者名
      川﨑穣二,渡辺佑美,神宮大輝,飯野美香,茂田井彩香,河野大希,浦野江里子,大西浩史
    • 学会等名
      第67回北関東医学会
  • [学会発表] ミクログリア活性化チェックポイント分子による脳老化制御2020

    • 著者名/発表者名
      富山飛鳥,横田大輔,今井武史,川﨑穣二,森谷晃,飯野美香,森田紋子,浦野江里子,林由里子,橋本美穂,大西浩史
    • 学会等名
      第67回北関東医学会
  • [学会発表] Lack of the check point signal for microglial activation improves age-related motor learining deficits2020

    • 著者名/発表者名
      Asuka Tomiyama, Daisuke Yokota, Takeshi Imai, Joji Kawasaki, Akira Moriya, Mika Iino, Ayako Morita, Eriko Urano, Yuriko Hayashi, Miho Hashimoto, Hiroshi Ohnishi
    • 学会等名
      The 14th International Conference on Protein Phosphatase
    • 国際学会
  • [学会発表] Inhibitory effect of ethacrynic acid to low temperature-induced tyrosine phosphorylatio of SIRPα2020

    • 著者名/発表者名
      Joji Kawasaki, Yumi Watanabe, Daiki Jingu, Mika Iino, Ayaka Motai, Taiki Kono, Eriko Urano, Hiroshi Ohnishi
    • 学会等名
      The 14th International Conference on Protein Phosphatase
    • 国際学会
  • [学会発表] Contribution of tyrosine phosphatase activity to the regulation of low temperature-induced tyrosine phosphorylation of SIRPα2020

    • 著者名/発表者名
      Daiki Jingu, Joji Kawasaki, Taiki Kono, Mika Iino, Eriko Urano, Yuriko Hayashi, Hiroshi Ohnishi
    • 学会等名
      The 14th International Conference on Protein Phosphatase
    • 国際学会
  • [備考] 群馬大学大学院保健学研究科生体情報検査科学講座大西研究室

    • URL

      https://biosignal.dept.med.gunma-u.ac.jp/

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公開日: 2022-12-28  

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