| 研究課題/領域番号 |
19H04035
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| 研究機関 | 和歌山県立医科大学 |
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研究代表者 |
小森 忠祐 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (90433359)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 健康寿命 / 視床下部 / 老化 / FGF23 / αKlotho |
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| 研究実績の概要 |
我々は、これまでの研究で、抗老化遺伝子として知られるαKlothoが絶食により視床下部弓状核のNPY/AgRPニューロンにおいて増加することや、αKlotho のリガンドであるFGF23の脳室内投与により摂食量の増加、及び視床下部におけるNPYやAgRPなど摂食促進ニューロペプチドの発現増加が認められることを明らかにしている。本年度は、絶食時の視床下部におけるFGF23/αKlotho系の作用を明らかにするために、FGF23の生体内における発現部位を検討した。FGF23のタンパク発現は視床下部において絶食により増加が認められたものの、FGF23遺伝子の発現が認められなかった。血中FGF23濃度を検討したところ、絶食により増加が認められたことより、絶食時には末梢臓器におけるFGF23の発現が増加し、血中を介して視床下部に作用している可能性が示唆された。そこで、絶食時にいかなる臓器でFGF23の発現が増加するのかについて検討したところ、胸腺や脾臓、心臓、骨格筋において絶食によるFGF23遺伝子の増加傾向が認められた。以上の結果より、絶食時にFGF23は、胸腺や脾臓、心臓、骨格筋などの末梢臓器より分泌され、視床下部に作用する可能性が示唆された。
視床下部は、摂食調節のみならず、全身の代謝調節も担っているため、αKlothoヘテロ欠損マウスにおいて、絶食時の代謝量や活動量を計測した。野生型と比較してVO2や行動量が低下傾向を示したことより、αKlothoは、絶食時に摂食調節のみならず、全身の代謝調節にも関与する可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度の研究により、FGF23は、絶食時に胸腺や脾臓、心臓、骨格筋などの末梢臓器より分泌され、視床下部に作用する可能性が示唆された。本年度の研究実施計画の中では、運動時の視床下部におけるFGF23/αKlotho系の作用の解明が残っており、次年度に行う予定である。一方、αKlothoヘテロ欠損マウスにおいて、絶食時の代謝量や活動量を計測したところ、野生型と比較してVO2や行動量が低下傾向を示した。視床下部は、摂食調節のみならず、全身の代謝調節も担っているため、今回の結果は視床下部におけるFGF23/αKlotho系の役割を包括的に理解する上で大いに役立つ結果である。以上のことより、本年度の研究は、おおむね順調に進展していると考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
申請者らはこれまでの研究で、αKlothoヘテロ欠損マウスにおいて絶食後の視床下部におけるNPYやAgRPの発現が減少すること、また、FGF23の脳室内投与により視床下部におけるNPYやAgRPの発現が増加することを明らかにしている。そこで、本年度は、FGF23がαKlothoを介してNPYやAgRPの発現を増加させるメカニズムを、in vivoにおいてはαKlothoヘテロ欠損マウスやFGF23の脳室内投与により、in vitroにおいては神経細胞の培養細胞を用いて検討する。
また、申請者らはこれまでの研究で、αKlothoヘテロ欠損マウスにおいて絶食後の再摂食量が減少することを明らかにしている。しかし、このαKlothoヘテロ欠損マウスは、全身性の欠損マウスであるため、視床下部以外の臓器におけるαKlothoの影響も無視できない。そこで、Cre-loxPシステムを用いてαKlothoの視床下部神経細胞特異的欠損マウスを作製し、視床下部におけるαKlothoの機能を解析する。本年度は、αKlothoのflox/floxマウスとAgRP-creマウスを交配し、視床下部神経細胞特異的αKlotho欠損マウスを作製する。
急性の運動負荷後には骨格筋や血中FGF23濃度が上昇することが報告されており(Li et al., Metabolism, 2016)、申請者らも同様の結果を得ている。また、100mg/kg/dayのFGF23を3日間投与した後に運動負荷をかけると、老化の指標であるROSやH2O2の抑制、及び運動に対する耐久力が増加することが知られている。そこで、急性運動負荷時のFGF23の抗老化作用に対する視床下部FGF23/αKlothoシステムの役割を検討する。本年度は、αKlothoヘテロ欠損マウスの急性運動負荷時の摂食、代謝性変化を検討する。
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