| 研究実績の概要 |
我々はこれまで、αKlothoヘテロ欠損マウスの視床下部において、絶食後のneuropeptide Y（NPY）やagouti-related protein（AgRP）の発現増加が抑制されること、また、fibroblast growth factor（FGF）23の脳室内投与により視床下部におけるNPYやAgRPの発現が増加することを明らかにしている。昨年度、NPYやAgRPが増加している原因として絶食時に視床下部でおこるオートファジーを検討したが、野生型マウスとαKlothoヘテロ欠損マウスの間に差が認められなかった。そこで、本年度は、神経活動に影響を及ぼし、αKlothoとの関連性が指摘されている（Zhu L et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2018）視床下部における炎症性変化について検討した。絶食時の野生型マウスの視床下部において、炎症性サイトカインであるtumor necrosis factor（TNF）-αやinterleukin（IL）-1βの発現やミクログリアの数に低下傾向が見られた。しかし、αKlothoヘテロ欠損マウスでは、絶食によるそれらの低下が抑制されていた。また、野生型マウスでは、神経活動の指標であるc-fosの発現が絶食時の視床下部において増加したが、αKlothoヘテロ欠損マウスでは、絶食によるそれらの増加が抑制されていた。TNF-αやIL-1βは、視床下部におけるAgRP陽性神経細胞の活動を抑制することが知られている（Chaves FM et al., Int J Mol Sci, 2020）。今回の結果より、αKlothoは、絶食時の視床下部において、直接的な神経細胞への作用に加え、TNF-αやIL-1βの発現を抑制することによりAgRP陽性神経細胞の活動を亢進させている可能性が示唆された。
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